2021一季度FDA新药 (二)

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2021一季度FDA新药 (二)
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2021一季度FDA新药 (二)

接上回2021一季度FDA新药 (一),浅谈图1(Chris De Savi整理)中余下的分子。

余下的这些,包括环肽1个、多肽1个、肽偶联药物1个、抗体1个、反义寡核苷酸1个,以及除上次谈过的激酶抑制剂外的其它小分子。

本打算余下的一块儿都说了,但感觉还是有点多,再开一篇吧。这次浅谈其中的非小分子药物。

2021一季度FDA新药 (二)
图1由Kymera公司的Chris De Savi整理
2021一季度,非(典型)小分子的药物如下:
Voclosporin (环肽,图1右上角) Aurinia Pharma
Voclosporin是个免疫抑制剂,只在环孢素上添加了一个烯基,成为一个新药。但改动虽小,却切实带来临床收益,并成为首个狼疮性肾炎药物。狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮引起的严重肾脏炎症,代表着红斑狼疮的严重进展。
环孢素是个天然产物,本身也是上市的免疫抑制药物。图2左Voclosporin,右即环孢素。改动带来的收益见图中文字说明。
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图2Voclosporin
环孢素(或Voclosporin)是个分子胶(但非降解剂),通过介导亲环素与钙调神经磷酸酶的结合来发挥作用 (图3)。
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图3中间紫色的是环孢素
Dasiglucagon (多肽,图1最后一个)Zealand Pharma
即改造的胰高血糖素。胰高血糖素是一个29个氨基酸残基的多肽,与胰岛素功能拮抗,起升高血糖的作用。常听说降糖药,但有时也有升糖需求,比如有些糖尿病人,血糖调节能力比较差,有些情况也可能低血糖。血糖高固然不好,血糖过低有时可能更危险。
Dasiglucagon是替换了天然胰高血糖素的部分残基,包括引入一个非天然残基,改善了稳定性及溶解性,同时保持活性。优点是给药相对方便,天然胰高血糖素需要现配现用。图4右侧每个球代表一个残基,标红的球是替换后的残基,Aib是个非天然氨基酸;左侧蓝色是胰高血糖素受体,绿色螺旋是胰高血糖素,标红的为改造位点。
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图4 Dasiglucagon
Melphalan flufenamide(肽偶联药物,图1倒数第二行第一个)Oncopeptides AB
肽偶联药物简称PDC,与抗体偶联药物ADC相对应。二者主要思想一致,各有优缺点,PDC较小,肿瘤组织穿透性相对好,但肾清除率快。
Melphalan本身是个上市的细胞毒药物(烷化剂),偶联到一个靶向氨肽酶的多肽 (图1中好像未画出多肽部分),从而对一些肿瘤细胞有一定的靶向性,用于某些多发性骨髓瘤的治疗。
Evinacumab (单克隆抗体,图1第二行第三个)Regeneron
再生元主要做抗体,去年特朗普新冠用的鸡尾酒抗体疗法就是再生元的。这里Evinacumab则用于治疗一种罕见遗传性高胆固醇症,其靶点为ANGPTL3。
先前研究发现,少数人群天然存在ANGPTL3功能丧失性突变,其血脂、胆固醇水平低于常人,但除此貌似没有明显异常,即ANGPTL3是降脂、降胆固醇的潜在靶点。
这也让人联想到降脂的另一个靶点PCSK9,也是有少数人群天然存在PCSK9功能缺失型突变,而不表现出明显问题,反而低血脂、低胆固醇。后来开发PCSK9抗体,效果确实不错,但由于某些原因,市场表现不算十分成功。
Casimersen(反义寡核苷酸,第三行第二个)Sarepta Therapeutics
治疗杜氏肌营养不良,一种罕见遗传病,顾名思义,患者肌肉萎缩,逐渐丧失行动能力,并最终呼吸困难、心力衰竭。
体内有种抗肌萎缩蛋白,合成这种蛋白的基因比较大,有多达79个外显子。如果其中某个外显子缺失,比如图5a示意缺失43号外显子,则42号、44号外显子不能连接,蛋白翻译到42号就终止了,得到的是缺失一大段、功能丧失的蛋白。
而Casimersen能够在42号、44号之间起到桥接作用,即图5b紫色区域示意。这样得到的蛋白,虽然中间缺失了一小块儿,但仍能保持大部分功能,从而起到治疗效果。
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图5a缺失43号外显子,翻译到42号就终止
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图5b药物桥接起42、44号外显子,翻译可以继续
此外,一季度还有两款CAR-T疗法,图1没有列入。
Lisocabtagene Maraleucel(CAR-T,未在图1列出)Juno Therapeutics(BMS)
商品名Breyanzi,靶向CD19的CAR-T细胞疗法。Juno研发,Juno被新基收购,新基又被BMS收购。
CAR-T细胞疗法,简单说就是在T细胞上安装一些称为CAR的大分子,CAR是一个嵌合蛋白,主要包括负责靶向的抗体片段,以及负责激活T细胞的胞内结构域。
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图6CAR-T细胞(Breyanzi)示意图
T细胞天然杀伤肿瘤细胞,但由于种种原因肿瘤细胞存在免疫逃逸。CAR将T细胞直接拉向特定的肿瘤细胞,并激活T细胞,随后T细胞发挥肿瘤杀伤功能。
目前CAR-T用于一些难治的血液肿瘤,对实体瘤仍在探索。靶点方面,以CD19为主,比较扎堆,其次为BCMA。
Idecabtagene Vicleucel(CAR-T,未在图1列出)BMS &bluebirdbio
商品名Abecma,首款靶向BCMA的CAR-T疗法。bluebird最初研发,后来新基加入合作,新基后来被BMS收购。
截止目前,FDA一共批准了5款CAR-T疗法,前4款都是靶向CD19,而Abecma靶向BCMA,用于难治的多发性骨髓瘤。
图7示意CAR-T(此处为Abecma)的作用机制,同前一款CAR-T药物类似,不赘述。
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图7CAR-T(Abecma)机制示意图
小结
以上介绍7款非(典型)小分子药物,包括肽类、抗体、反义寡核苷酸,及细胞疗法。小分子药仍然占据主流,但其它种类药物也从无到有或从少到多,各有优劣势,共同造福患者。
版权声明:图1为Kymera公司研发负责人Chris De Savi整理分享,图3为自制,余下图片来自各公司公开信息。
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END
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