药品数据保护与专利保护期补偿制度的回顾与探讨

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专家介绍:李战

药品数据保护与专利保护期补偿制度的回顾与探讨

博士,中国药科大学产业教授,《药学进展》编委,南京济群医药科技股份有限公司董事长。国家特殊人才支持“万人计划”人才、科技部科技创新领军人才,江苏省十大青年科技领军人才,省十大卓越经营管理者,中青年科学技术带头人,有突出贡献中青年专家,中青年拔尖人才,行业技术学科带头人,南京市“顶尖专家”,“双创人才”。江苏省药物研究与开发协会常务理事、中国药学会临床药理学会委员。江苏省抗感染药物工程技术研究中心主任,南京市抗耐药感染药物工程技术研究中心主任,科技项目评审专家。原长澳医药科技有限公司执行董事总经理,带领长澳医药于 2005 年在新加坡上市,公司自 2008 年起进入国内制药利润百强,后与日本住友和盐野义重组。现创办的南京济群医药已完成新三板挂牌,主要研究方向为抗感染、耐药性传染性疾病药物、抗肿瘤药物、糖尿病药物等产品的开发。曾主持开发各类新产品并成功获得新药证书及生产批件 110 多项。济群医药现已成功完成多项一致性评价、技术转让和服务项目,成为该领域领先企业。作为“863”项目、“十一五”、“十二五”、“十三五”重大新药创制专项负责人,开发了注射用雷贝拉唑、洛美利嗪等多个国内首仿产品。发明专利 81 项,发表 SCI 论文多篇。

正文

药品数据保护与专利保护期补偿制度的回顾与探讨

李战*,吴小涛
(南京济群医药科技股份有限公司,江苏 南京 211112)
*通讯作者:李战,博士,国家“万人计划”人才
[摘要]对于新药的专利保护,各国经过多年的探索,已形成了一个较为完善、科学的体系。由于开发周期长,加上审评过程的耽误, 使得上市后的专利保护期大大缩短,医药市场较成熟发达的国家相继制订了专利期调整以及专利期补偿制度,有力地保护了创新药;仿制药“独占期”等制度安排则鼓励了首仿药的积极上市,药品保护与反垄断相互平衡。从国外药品专利保护与行政保护入手,回顾 了我国对于新药和仿制药在不同的时期的不同行政保护措施,介绍了具有我国特色的《中药保护条例》。结合新版的《药品管理法》 和《药品注册管理办法》中对于药品定义的重新界定,同时借鉴人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)的成熟做法,根据行业发 展与政策环境的需要,提出药品市场监管与准入应有的专利政策设计。此外,提出对不同类型的药品创新活动应给予适当保护等建议, 旨在为新版《药品管理法》的相关配套措施的不断完善提供参考,在保护创新动力的同时,鼓励仿制药上市参与良性竞争,促进行业 良性发展。

专利新药因为投入高、风险大、周期长,其价格也相对较高;仿制药因多家竞争使价格下降,则有利于用药可及性。这是创新药与仿制药之间的矛盾,需要有一个制度来调和。对于新药的专利保护, 各国经过多年的探索,已经形成了一个较为完善、科学的体系。由于开发周期长,加上审评过程所耗用的时间,使得上市后的专利保护期大大缩短,医药市场较为成熟发达的国家相继制订了专利期调整以及专利期补偿制度,有力地保护了创新药;加之仿制药“独占期”等制度安排则鼓励了首仿药的积极上市。药品保护与反垄断相互平衡。

我国对于新药和仿制药在不同的时期有不同的行政保护措施,中药产品则制订有《中药品种保护条例》。新版的《药品管理法》已于2019年12月1日起正式实施,按照 2020 年7月1日起施行的《药品注册管理办法》,药品的分类界定有了新的定义, 我国也于2017年加入了人用药品技术要求国际协调理事会(ICH),从而对药品研发、注册及监管等方面的配套法规与措施有了新的要求。药品市场的监管与准入需要不断完善的政策,若能结合多年来的实践经验以及借鉴国外的部分经验,对不同类型的创新予以适当保护,同时又鼓励仿制药上市参与竞争,可促进行业良性发展。本文介绍了国外的成熟经验,回顾了我国的实践与探索,提出了对不同类型的药品创新活动应给予适当保护等建议,旨在为配套措施的不断完善提供参考。

1 医药市场较成熟的国家的实践经验

1984 年,美国国会通过了《药品价格竞争与专利期补偿法案》(Hatch-Waxman Act),该法案的主要内容包括:药品专利保护期补偿制度、药品试验数据保护制度、简略新药申请(ANDA)、Bolar 例外等内容,赋予了专利药品在专利快到期前的预警和防控机制。该制度环环相扣,对激励企业提高创新积极性发挥了巨大作用。其实施后药企的研发投入成倍增加,美国新药研发成果纷纷涌现,一跃成为医药强国。加拿大、韩国等国家也对药品专利链接制度作了相应的安排,虽各有特点,但都含有几个基本内容:试验数据保护机制、专利期补偿机制和侵权诉讼机制。欧盟、日本虽然没有推行类似于美国的专利链接制度,但对药品的数据保护也进行了相应的政策安排。印度仿制药发达,对药物专利的授权采取严苛态度,未实施药品试验数据保护制度[1]。
随着新药研发周期的不断延长,难度不断加大, 专利保护期往往从专利申请日开始计算,到上市时可能已过去了十多年,新药上市后仅剩数年即面临着“专利悬崖”的现象比比皆是。实际有效盈利的时间已远远不足 20 年,有调查表明已普遍不足 8 年。新药从立项至成药性评价、药学研究、药理毒理研究等临床前工作,到提交申报,平均至少需要3~5 年, 而从申报临床到获批上市的时间周期则更长,平均耗时 8 年以上,加起来超过 12 年。例如:奥贝胆酸(obeticholic acid)由 Intercept 公司研发,2016 年美国 FDA 有条件加速批准其用于治疗原发性胆汁性胆管炎,但该药更大的价值在于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH),并有望用于原发性胆汁性肝硬化, 但此适应证的申请,FDA 至今仍未批准,而其专利到期日是 2022 年 11 月 16 日,离保护期届满仅剩 2 年。近年我国研发了一些原创新药,例如国家重大专项支持的治疗湿疹的外用药苯维莫德,我国早在2019 年 5 月 29 日批准,FDA 目前尚未批准,该药专利到期日为 2022 年 1 月 17 日,离保护期届满仅剩 2 年不到的时间。
因此,国外通行的做法是给予一定的专利补偿期或数据保护期,利用“行政保护”手段,推迟仿制药上市竞争,以带给创新药更多的专利独占销售利润。例如,美国礼来公司的氟西汀自得到专利期补偿以后,其补偿期的销售达到专利期的4 倍以上。而在我国,过去 10 年间上市的上百种新药中,有高达 80% 的品种上市后无法收回研发成本。相关保护举措的缺乏,致使许多药企关注成本低、风险小的仿制药,长期会影响新药研发积极性[2]。
补偿期限的计算大同小异,以美国为例:按临床周期的一半加上审批时间,补偿期最多不超过 5 年, 且自 FDA 批准时所剩余的专利期加上该补偿期不得超过 14 年[3]。目前,我国《专利法》已完成第 4 次修订并于 2020 年 10 月 17 日在第十三届全国人民代表大会常务委员会第二十二次会议上通过,决定将于2021 年6 月1 日起施行。第四十二条也规定:“国务院专利行政部门应专利权人的请求给予专利权期限补偿。补偿期限不超过五年,新药批准上市后总有效专利权期限不超过十四年。”补偿办法已与世界接轨。
美国的药品专利链接制度包含了以下几部分内容:橙皮书、仿制药专利声明、侵权纠纷等待期、首仿药独占期等,为药品专利纠纷提供了早期解决机制。
2我国的专利保护和行政保护制度沿革
2.1 药品专利保护
我国的药品专利保护曾走过艰难的旅程。1984 年,我国第一部《专利法》明确规定,对“药品和用化学方法获得的物质”不授予专利权,此规定是经过激烈的立法争论后的选择。反对者的主要出发点是认为:从公共福利和公共卫生来说,药品涉及人民的身体健康,不宜为少数人垄断。这一观点在当时看不无道理,在缺乏有效治疗药物的仿制时代, 研发基础薄弱,绝大多数药企确实无力推动创新药的开发。这样的安排有利于我国仿制药的迅速发展, 以满足群众用药的基本需求。1992 年修订的《专利法》首次对药品给予专利保护,但也明确了根据公共利益的需要可以实施强制许可。以上规定,无疑是基于当时我国经济和工业发展水平的综合考量。
时过境迁,我国医药行业现已取得长足发展, 群众基本用药需求已基本可以得到满足。为了适应国家实施创新驱动发展战略和加快知识产权强国建设的需求,我国医药行业也逐渐由仿制走向创新, 新药研发能力有了大幅度提升,鼓励创新、保护创新型成果,可以使科研人员、机构和组织更有信心, 致力于药品研发工作。我国的专利链接制度也呼之欲出。2017 年 10 月,中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,2019 年 11 月又印发了《关于强化知识产权保护的意见》,均明确提及探索建立药品专利链接制度,2020 年 1 月中美签署中美经贸协议,第 1.11 条、第 1.12 条要求推进药品专利链接制度的建立,2020 年 9 月《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)(征求意见稿)》出台, 我国的专利链接制度迈出了实质性一步。
2.2 对中药品种的保护
我国自 1992 年起,国务院颁布了《中药品种保护条例》,对中药实行行政保护制度。企业可以向中药保护品种办公室申请,经评审通过者获得《中药保护品种证书》,同一品种如果已通过,未申请或未通过的厂家则不能继续生产。对不同产品又分为一级和二级保护,一级保护品种分别设 30 年、20 年、10 年不等的独占保护期;二级保护品种为 7 年;在保护期满前 6 个月可根据申请再延长 7 年。该条例针对已上市中药产品,并非新药。中药行政保护制度培育了中药大品种,有力地促进了中医药产业的发展。
2.3 对国外药品的行政保护
基于世界贸易组织(WTO)框架下的知识产权谈判结果,《药品行政保护条例》于 1993 年 1 月 1 日由国务院颁布施行。这是我国对国外企业所生产的、符合申报行政保护条件的药品给予的一项特殊保护措施,自行政保护证书颁发之日起计算,保护期为七年零六个月。在保护期内,原研外企在中国享有该产品的独占权。基于中美知识产权谈判,由于 1993 年之前的国外专利已经失去办理进入中国手续的条件,所以该条例仅为对 1993 年以前我国《专利法》不予保护的一种补充措施。1993 年以后的国外药品发明可以在我国获得专利保护,因此,药品行政保护是一种过渡性措施。
申请行政保护的药品应当具备的条件概括来说为:1986 年 1 月 1 日至 1993 年 1 月 1 日间原研企业在其所在国获得的禁止他人制造、使用或者销售的独占权的,根据中国专利法的规定其独占权不受保护的,并且在其提出行政保护申请日前尚未在中国销售的药品。由于行政保护的受理、公告和授权有一个过程,加上国外药品进入中国的注册申请也需要按流程进行行政审批,耗时将近 2 年左右的时间窗口期则为国内药厂“抢仿”铺就了赛道,这即是行业内习惯称谓的“抢仿药”的由来。
1993 年至 2015 年期间,正值我国改革开放, 民营企业迅猛发展,我国药品行政管理与审批部门受理和审批了大量已在国外上市但尚未进口中国的药品的注册申请。这些产品彻底扭转了我国临床缺医少药的状况。经过治理,药厂的生产质量管理规范(GMP)水平也有了长足的进步,使得中国药企走上了快车道。但是,由于当时时间紧、数据管理不甚规范、研究工作不够充分等问题客观存在,也使得仿制药质量参差不齐,与原研药存在一定的差异,这为后来的数据核查、“722 事件”、“仿制药一致性评价”埋下了伏笔。如今,1993 年以前的《专利合作条约》(Patent Cooperation Treaty,PCT)专利早已过了保护时限,行政保护也就失去了意义,《药品行政保护条例》也已于 2020 年 3 月 27 日废止。
2.4 “保护期”与“监测期”
我国旧版的《药品管理法》及《注册管理办法》对在我国境内申报的 1 ~ 5 类新药有过“保护期”的设计。2007 年版的《注册管理办法》对新药设有不超过 5 年的“监测期”。进入监测期的新药,国家药品监督管理局(NMPA)不再批准其他企业的生产和进口申请,已受理但尚未批准临床的退回。“监测期”在法理上的设计是要求药品生产企业应考察处于监测期内新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况,并须逐年报告。监测期满后方可受理仿制或进口申请。“监测期”的规定,抑制了同一个品种的大量重复申报,在一定程度上对先申报者起到了行政保护作用,对防止恶性竞争、避免资源浪费起到了积极的作用。
时隔 13 年,新修订《药品注册管理办法》重新界定药品注册分类,最大的变化是将 5 个类别的新药划归为 2 种:新药和改良型新药。而原来的 3 类新药,即境外上市、境内未上市者,现划归为新 3 类仿制药。这种首次在中国上市的药品是否归为“仿制药”,业界颇有争议,国际上许多国家是将其归为新药管理的,例如在美国,即使该产品在欧洲、日本等美国之外国家或地区已获批准,进入 FDA 仍须走 IND 审评程序。按此划分原则,即便是首仿药, 也没有行政保护期或监测期的设计。
3对药物创新保护的探讨与建议
3.1 新药与改良型新药应有适度专利补偿或数据保护
对于批准上市时其专利保护期已近届满的产品,我国已按国际通行的做法,给予新药不超过 5 年的专利补偿期。补偿期加上市时的专利期不超过14 年。这里没有明确指出是否包括改良型新药,建议改良型新药也参照执行。
改良型新药的定义为具有“临床优势”,笔者认为,“临床优势”不应仅限于治疗指标,对于依从性的改善、用量的降低、用途的扩展、安全性的提高等,均应可以接受。针对改良型新药,可以享受专利保护,而对于无法形成专利的,可研讨制订规则,给予一定限度的数据保护期。
3.2 “首仿药”的数据保护探讨
我国对“首仿药”并没有明确的法律定义。在美国,首个向 FDA 递交 ANDA 并成功挑战专利的产品可获得 180 d 的市场“独占期”,且在 180 d 内FDA 不再批准相同的申请。因为美国的药品流通行业发达,180 d 足以完成全面铺货,并迅速形成销售渠道。因此,该法规对首仿药的“独占期”规定可以促使仿制药企业在较短周期内收回投入,为鼓励专利到期后,尽快解决用药可及性提供了支持[4]。
近期,《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)(征求意见稿)》则对挑战专利成功的首仿药设计了 1 年的“独占期”。该期限虽然在时限上比美国久,但是,我国产品从批准到上市,并顺利走进医院,手续繁多,周期更长,1 年的时间显然不够拉开距离,对首仿挑战者的鼓励不足。
首仿药作为首次在我国申请上市的产品,有可能存在种族敏感性等方面的差异,需要研究在中国人体内的代谢、毒理、用法用量甚至用途方面的改变, 在没有充分数据支持下,申办者有可能还会被要求进行大规模的临床研究等工作,根据研究结果,对于用途的扩大或变更者,现在已明确为改良型新药, 对于新规格带来的用法用量上的与参比制剂不同的情形,因为与仿制药的定义并不等同,在批准生产时, 也应当归为“改良型新药”管理。
这些研究工作需要花费大量的时间和经费,占用临床资源,在评价的技术要求上也远远高于在国内已有上市的 4 类仿制药。从法理角度说,首仿申办者花了很大代价获得的研究结果,在产品获批后, 其他仿制药厂则可以按 4 类仿制药注册申报,可豁免临床直接引用这些数据信息,有悖于公平。故建议对该类型的首仿药或改良型新药予以合理的数据保护期,否则会大大挫伤首仿药申办者的开发积极性,从而影响用药可及性。因此,首次在中国上市的药品是否按仿制药管理,还需要不断探索。
3.3 数据保护的期限设计建议
2017 年,原国家食品药品监督管理总局(CFDA)曾发文《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策(征求意见稿)》,对创新药,给予6 年数据保护期,其中属于罕见病、儿童用药者给予 10 年数据保护期;改良型新药的罕见病用药、儿童专用药,给予 3 年数据保护期。2018 年 4 月 25 日, 原 CFDA 又公开征求《药品试验数据保护实施办法(暂行)》意见,其中第 3 条指出,药品试验数据保护是指国家药品监督管理部门依据法定程序,对申请人基于自行取得的试验数据获得上市许可的下列药品,给予一定数据保护期限的制度:1)创新药;2)创新治疗用生物制品;3)罕见病治疗药品;4) 儿童专用药;5)专利挑战成功的药品。然而,其中并未包括改良型新药和首仿药。
笔者建议,应建立相关制度,对改良型新药及首仿药的临床前及临床研究数据予以一定程度上的行政保护。结合我国多年的实践和市场现状,从产品批准到产品上市,以及招标周期等综合因素考量, 可以参考原先的“监测期”和“中药保护品种”的保护年限实践,根据创新程度和投入情况按不同类型,建议分别设计为 3 ~ 7 年。
4 利用数据保护工具促进已上市国产药质量提升
我国是仿制药大国,历史遗留有约 17 万个批准文号。通过合理、有效、适度的数据保护制度安排, 引导已获批产品不断改进和优化处方工艺,促进质量提升,可以更加科学地促进公平竞争,维护良性的市场氛围。
4.1 地标升部标产品
我国曾经有大量的地方标准转为部颁标准,后来统一升级为国家药品标准的情形。这些由省级卫生行政主管部门负责批准的药品文号,由于历史原因,受当时的评审理念和条件、研究技术水平等所限,其评价标准与现行的各项药品注册审评技术指南的要求存在一定的差距,导致有一些产品在安全性、有效性方面可能存在着一定的隐患。国家应积极推进“国产药质量提升工程”,同时注重药物警戒, 加大对这些药物的上市后再评价工作。FDA 就很关注已上市药品长期应用中的不良反应,不断评估药物的风险获益比,遇到较大安全隐患时及时警告、限制,甚至禁止其上市。而对于这些药品生产企业, 如果出于质量提升、安全性改善、生产成本及环保等方面的改进等目的,则应予以积极肯定,对于这些“微创新”,也应有一定程度的保护与鼓励措施。
4.2 国产特有品种
我国曾批准过一些国内特有制剂,如某些改剂型产品、中西药复方、某些天然产物中提取的单体或有效部位制剂、中成药制剂、中药注射剂等,且相关产品往往存在独家或很少家数上市的情况。近年来,由于技术审评要求的不断提高,仿制难度增加, 缺乏后来的竞争者,这些既有产品一直保持着价格上的优势。如果继续严格地限制仿制药申请,则有可能客观上让已上市产品长期独享市场,客观上形成一种行政保护。因此,如果能在不降低技术评价要求的前提下,积极鼓励和引导企业主动进行质量提升和仿制药申请,则可以使竞争更加完全、公平与正向,让患者更加获益。
4.3 无参比制剂的仿制药
由于某些商业原因,国外已无法购得“参比制剂”,但国产已有上市者,因为没有仿制申报渠道, 使得早年已批准的国产药,药企数量很少甚至独家的情形也不少见,虽然国家刚公布了《无参比制剂的仿制药目录》,但该目录中的药品仅仅是冰山一角。例如某注射液,国产目前仍仅有 1 家获批准,而国外原研已退市,无法得到参比制剂,企业无法进行一致性评价,仿制药也无申报窗口。美国 FDA 对非处方药(OTC)无须指定参比制剂,例如米诺地尔凝胶,FDA 并不指定参比,企业可以按照指引直接备案生产。对于这类无参比制剂的产品,建议定期推出《鼓励仿制药品目录》,以促进更加充分、公平的竞争,减少垄断。对于无参比制剂的仿制药申报, 如果有需要补充临床及临床前研究的情形,仿制药申办者所提交的研究数据亦应受到一定程度的保护。
4.4 中药保护品种
按照《中药保护条例》,对中药的保护也是行政保护的一种形式,目前虽然已有不少二级保护品种过期,但仍有数百种处于“被保护”状态,2018 年《中药保护条例》重新修订后,规定对紧缺的中药保护品种可以仿制,但仿制企业须付给受保护者使用费,加大了仿制难度。中药保护培养了许多独家品种、中药大品种,保护了企业利益,促进了中医药的市场份额占比,有一定的积极作用。但随着医保资金压力加大,鼓励竞争则显得更加迫切。
对于处方存在争议的中药是否有必要继续保护值得思考。例如含有超过 ICH 规定限度的砷、汞等元素杂质,含有潜在致癌毒性的马兜铃酸、乌头碱等基因毒性杂质或其他有毒杂质,有可能存在一定的安全隐患,有人认为中药按传统方法,“炮制” 可以减毒;也有人认为其毒性作用的影响程度与范围、毒性代谢动力学的过程、长期大面积应用后的毒性表现与后果等方面的科学数据仍很缺乏,需要引起重视。
2018 年某公司的缬沙坦原料中因检出含有极微量的基因毒性杂质 N,N-二甲基亚硝胺(NDMA), 其相关制剂被责令从欧州、美国和中国市场召回。2020 年 4 月 1 日,FDA 也因多个品牌的雷尼替丁中检出含有低浓度的 NDMA,要求召回所有正在销售的有问题的雷尼替丁。有毒杂质的管理在国际上受到高度重视。ICH 对于药品的元素杂质、基因毒性杂质等均有十分明确的规定,这是各成员国公认的限度指标。我国化学药品已基本参照这一要求评价, 新申报的中药新药的评审也会按这个限度要求。笔者认为,我国既已加入 ICH,已批准上市的中成药要想走出国门,毒性杂质、元素杂质等是一个必须跨越的门槛,拟保护产品应积极寻找替代成分,控制限度,争取达到 ICH 的相关要求,从而让民族瑰宝造福人类。
5结语与展望
药品事关群众生命健康,既要保护创新,不断开发出有临床价值的新药去挽救生命,呵护健康, 又要鼓励仿制药上市并通过竞争来打破垄断,解决可及性。数据保护与专利补偿等行业政策的制订, 要考虑公共健康权与私有知识产权之间的平衡,也是发达国家与发展中国家之间的博弈,更是一门决定行业可否良性发展的监管艺术。
我国的医药行业经过数十年的发展,已逐渐从仿制为主,跨越仿创结合,逐渐步入创新引领的阶段。行业政策也应相应地与时俱进,从不保护新药的时代,转入鼓励创新的时代。相信通过数据保护制度与专利补偿机制的制度设计,以及专利链接制度等的不断建设和完善,可以大大激发我国研发人员和机构的创新热情,提供符合我国国情的首仿药与专利即将到期药物的早期知识产权纠纷解决机制, 同时引导已上市国产药物的质量不断提升,为患者提供更加质优价廉的药品。
6 参考文献
  • 程永顺 , 吴莉娟 . 中国药品专利链接制度建立的探究 [J]. 科技与法律 , 2018(3): 1-10.

  • 赵淑婧. 新形势下实行药品专利期限补偿制度的原因及策略研究 [J]. 现代盐化工 , 2020, 47(3): 131-132

  • 何华. 我国药品专利期限补偿制度的构建 —— 以“ 健康中国”战略实施为背景的分析 [J]. 法商研究 , 2019(6): 177-188.

  • 闫海 , 张华琴 . 我国首仿药促进型立法研究(上)[J]. 中国卫生法制 , 2020, 28(1): 1-4.

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END
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