Science:T细胞也是“打工人”,让它们休息一下,能够重振活力,实现更好的抗癌效果

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撰文 | 沙棠
编辑 | 王聪
CAR-T疗法,又称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,能够精准靶向肿瘤细胞,高效地杀灭肿瘤细胞,从而达到治疗恶性肿瘤的目的。目前CAR-T疗法在血液肿瘤方面的治疗效果显著,但由于受到T细胞耗竭(T Cell Exhaustion)的限制,进入实体瘤的T细胞无法完全消灭癌细胞。
2021年4月2日,斯坦福大学医学院的研究人员在 Science 期刊发表了题为:Transient rest restores functionality in exhausted CAR-T cells through epigenetic remodeling的研究论文。
该研究表明,通过药物短暂阻断TCR信号的过度激活,让T细胞得以短暂休息,就能够逆转CAR-T细胞耗竭表型,重振CAR-T细胞活力,从而表现出更持久的抗肿瘤的功能,增强其抗肿瘤的能力。
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当前针对T细胞耗竭的研究,并未建立T细胞衰竭表观遗传的联系,普遍认为,T细胞衰竭是表观遗传学上的固有状态,逆转潜力有限。
斯坦福大学医学院的 Crystal Mackall 等人在研究中发现,持续刺激细胞会诱导CAR-T细胞发生表观遗传学的变化,那么,T细胞耗竭应该可以逆转。
研究团队首先通过在CAR蛋白中插入一段蛋白序列,使之可以被快速降解,而Shield-1药物则能够稳定CAR蛋白,恢复CAR信号,通过这种方法,就能够人为操控CAR信号的开和关。
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研究团队设计了小分子调节开关和使用达沙替尼(一种临床上可利用的酪氨酸激酶抑制剂,该抑制剂可逆地抑制基本的近端CAR信号激酶)来调控上述CAR-T细胞,使CAR-T细胞在耗竭前,或细胞已经表现出耗竭相关表观遗传学特征后诱导其休息,观察表观遗传学的变化,希望能干预T细胞耗竭,提高抗肿瘤活性。
研究结果表明,耗竭前的CAR-T细胞诱导休息后,能够从耗竭转向记忆样状态。在已经表现出耗竭特征的CAR-T细胞中,诱导休息4天即可逆转耗竭表型,并诱导转录重编程和整体表观遗传重构,使其与健康的、未耗竭的对照组相似。
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肿瘤生长30天后的生物荧光成像(持续激活T细胞出现耗竭,无法控制肿瘤生长,而休息状态的T细胞更好地抑制肿瘤生长)
由此可见,耗竭的CAR-T细胞经过休息,显示出抗肿瘤功能的恢复。研究者进一步设计实验发现,功能恢复的程度与休息时间有关,并与衰竭相关转录因子TOX的表达减少和记忆相关转录因子LEF1和TCF1的表达增加有关。功能恢复依赖于组蛋白甲基转移酶EZH2的活性,与休息时的表观遗传重构相一致。
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休息期CAR-T细胞的表观表现
综上,短暂阻断CAR信号转导可通过防止CAR-T细胞耗竭,来增强CAR-T细胞的适应性,并能在临床增强治疗功效。此外,在已表现出耗竭特征的T细胞中,CAR信号的瞬时抑制或静止会恢复其功能并导致整体表观遗传重塑,从而挑战了T细胞耗竭是表观遗传固有状态的观念。并且提出了靶向近端CAR或TCR信号激酶能减轻T细胞衰竭这一免疫治疗策略,为临床治疗T细胞衰竭,探索CAR-T细胞治疗实体瘤提供新的治疗思路。
研究团队表示,“短暂抑制TCR信号可能提供一种广泛适用但之前未被重视的方法,以增强逆转CAR-T细胞耗竭,增强CAR-T疗效,也为癌症免疫疗法带来了新的发展方向。
论文链接:
https://science.sciencemag.org/content/372/6537/eaba1786
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END
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