BMJ子刊：郑州大学王尧河团队开发新型溶瘤病毒平台，有效对抗最致命癌症胰腺癌

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撰文 | 王聪

胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，胰腺癌有多种亚型，其中90%为胰腺导管腺癌。

近年来，胰腺癌发病率和死亡率明显上升，胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，此时癌细胞已经扩散，难以治疗，5年生存率不足7%，是预后最差的恶性肿瘤（之一），因此也被称为“癌中之王”。

据WHO最新数据，胰腺癌是2020年中国发病人数第7的癌症（2020年预计新增12万），死亡人数第6的癌症（2020年预计死亡12万）。

溶瘤病毒（Oncolytic Viruses），指的是一类能够有效感染并消灭癌细胞的病毒。溶瘤病毒来介导抗肿瘤活性主要通过两种方式：1、选择性在肿瘤细胞内复制，导致肿瘤裂解。2、通过肿瘤细胞的坏死来破坏肿瘤微环境，通过生物体的免疫系统介导，来诱导全身抗肿瘤免疫反应。

但是，目前溶瘤病毒疗法还无法为癌症患者带来长期益处，而且必须将溶瘤病毒直接递送到到肿瘤内部，这对于深层包埋的肿瘤或已扩散到全身的肿瘤显然是不可行的。

2021年1月27日，玛丽女王伦敦大学和郑州大学王尧河团队在 BMJ 旗下期刊 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 杂志（IF=10.25）发表了题为：A systemically deliverable Vaccinia virus with increased capacity for intertumoral and intratumoral spread effectively treats pancreatic cancer 的研究论文。

该研究开发了基于痘苗病毒的新型溶瘤病毒——VVL-21，该溶瘤痘苗病毒经过改良，具有更高的安全性，在肿瘤内和肿瘤间具有更强的扩散能力，而且还具有激活有效抗肿瘤免疫反应的能力。

研究团队创建了VVL-21溶瘤病毒、PI3Kδ抑制剂、免疫检查点抑制剂这三种治疗剂的组合，创造了一个强大的全身性治疗平台，该治疗平台可显著延长多种不同胰腺癌临床前模型的生存期。

胰腺癌死亡率如此之高主要由于几点原因：难以早期诊断发现，能够抵抗常规放化疗，能够抵抗肿瘤免疫疗法，易复发。

单独的化学疗法和放射疗法在治疗胰腺癌方面相对不成功，而手术切除提供了最佳的存活机会，但超过80％的患者由于局部复发和/或远处转移而最终死亡。

尽管诸如免疫检查点抑制（ICI）等癌症免疫疗法已成为一种有前途的新治疗方法，但胰腺癌对免疫检查点抑制剂单一疗法无反应。

王尧河团队基于先前的工作基础，通过缺失两个病毒基因TK和N1L，开发了改良版痘苗病毒——VVLΔTKΔN1L 。研究团队进一步修饰了该病毒的B5R蛋白，从而增加病毒在肿瘤内部和肿瘤之间的扩散。

研究团队还使用IL-21蛋白为该溶瘤病毒进一步武装，IL-21蛋白提高了该溶瘤病毒触发针对癌症的免疫反应的能力。

为了防止机体免疫系统破坏该溶瘤病毒，研究团队将PI3Kδ抑制剂与该改良版溶瘤病毒相结合，创建了有效的全身性治疗平台，并在临床前动物模型中进行针对胰腺癌的治疗。

实验结果表明，通过静脉注射进行全身递送的VVL-21溶瘤病毒，能够到达肿瘤，在胰腺癌皮下肿瘤、原位肿瘤，以及扩散模型中显示出显著抗肿瘤功效。修饰的B5R蛋白改善了溶瘤病毒在肿瘤内的积累和肿瘤间的扩散。VVL-21溶瘤病毒治疗增加了肿瘤内效应CD8+T细胞的数量，增加了循环的自然杀伤细胞，并且能够在体内和体外将巨噬细胞极化为M1型。重要的是，用VVL-21治疗的胰腺癌细胞对免疫检查点抑制剂α-PD1更为敏感。