终结十年「药荒」！胃癌靶向治疗或迎来新突破

原文始发于微信公众号（药时代）：终结十年「药荒」！胃癌靶向治疗或迎来新突破

2021年1月17日，一年一度的胃肠道肿瘤领域世界顶级学术盛会，2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）虚拟会议正式结束。多项重磅研究进行了结果更新，其中新药Bemarituzumab成为了本次大会中讨论的热点之一，Bemarituzumab联合化疗一线治疗FGFR2b过表达胃癌较单纯化疗组获得了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双重改善，为黑暗中的胃癌靶向治疗带来了希望的曙光。一起来看一下。

胃癌的靶向治疗研究探索一直颇为艰难，近十年里，胃癌中只有两个有关HER2靶向药的临床结果是阳性，分别是曲妥珠单抗和DS-8201。除此之外，针对其他靶点的研究均折戟沉沙。

这种药荒的局面一直持续了很长时间，直到近日ASCO GI大会上FIGHT Ⅱ期临床研究结果的公布。作为一款以FGFR2b为靶点的抗体新药，bemarituzab有望终结胃癌十年药荒局面，给艰难抗争中的无数患者带来希望。

Bemarituzumab作用机制

Bemarituzumab是一款“first-in-class”FGFR2b单克隆抗体药物，由Five Prime Therapeutic公司研制。它具有双重作用机制，不但可以通过与FGFR2b结合，阻断其介导的生长因子的信号传导，而且可以通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀伤癌细胞。

Bemarituzumab的作用机理

图片来源：Five Prime公司官网

FIGHT研究设计

FIGHT是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究。入组标准：既往未治疗的不可切除局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌，有按RECIST标准可测量的病灶，经免疫组化（IHC）确定FGFR2b蛋白过表达和/或经ctDNA确定FGFR2基因扩增，ECOG评分0或1分，HER2非阳性。

入组患者基线特征

图片来源于文献1

入组患者随机接受Bemarituzumab（Bema）+mFOLFOX6，或安慰剂+mFOLFOX6。Bemarituzumab的用法为15mg/kg q2w，第1周期的第8天加用一次，剂量为7.5mg/kg。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）和缓解率。

研究设计

图片来源于文献1

从2018年9月28日至2020年5月12日，共910例患者接受筛查，其中FGFR2b阳性者275例，最终155例患者符合标准，接受随机分组，其中Bema+mFOLFOX6组77例，安慰剂+mFOLFOX6组78例。两组间基线特征大致均衡。

至2020年9月23日数据截止时，Bema组42例仍在接受研究治疗，安慰剂组为27例。中位随访时间为10.9个月。

结果显示，试验中的3个功效终点均达到了预先指定的效果，结果具有统计学意义。bema组与安慰剂组比：

中位无进展生存期（mPFS），9.5个月 vs 7.4个月，疾病进展风险降低了32%；
中位总生存期（mOS），未达到 vs 12.9个月，死亡风险降低了42%；
客观缓解率（ORR），47% vs 33%，提高了13.1%。

总人群的PFS（左）和OS（右）结果

图片来源于参考文献1

值得一提的是，研究人员将结果进一步分析发现，FGFR2b过表达阳性肿瘤细胞占比较高的人群，其总生存率更高。其中IHC 2+/3+≥10%的患者中，12个月的生存率高达70.2%，而安慰剂组只有49.5%的生存率。除此之外，IHC 2+/3+≥10%患者的死亡风险降低了59%。

OS获益随FGFR2b过表达水平升高而升高

图片来源于参考文献1

安全性方面，Bema组和安慰剂组所有级别不良事件（AE）的总发生率相似，≥3级AE发生率Bema组略高（82.9% vs 74.0%），但严重AE发生率Bema组更低（31.6 vs 36.4%）。Bema组发生率高于安慰剂组的≥3级AE主要是口腔炎（9.2% vs 1.3%）和眼干（2.6% vs 0）。总体来说毒性可控。

约有30％的非HER2阳性胃食管癌患者过表达FGFR2b。另外，在鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），三阴性乳腺癌（TNBC），卵巢癌，胰腺癌和肝内胆管癌中都有发现FGFR2b过表达的情况。这提示Bemarituzumab在更多肿瘤类型中都可能具有治疗潜力。Bemarituzumab是首个也是唯一一个靶向FGFR2b阳性肿瘤的试验性治疗药物。其针对FGFR2b靶点取得的初步成功，让我们看到了新的希望。

参考：

1. Wainberg Z, Enzinger P, Kang Y K, et al. A double-blind randomized study of bemarituzumab (bema) plus mFOLFOX6 versus placebo plus mFOLFOX6 as first-line treatment for advanced gastric/gastroesophageal junction cancer (FIGHT). 2021 ASCO-GI.

2.Catenacci D V T, Rasco D, Lee J Y, et al. Phase I escalation and expansion study of Bemarituzumab (FPA144) in patients with advanced solid tumors and FGFR2b-selected gastroesophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol,2020,38(21):2418-2426.