乳腺癌药物市场现状格局、新型疗法及市场前景

原文始发于微信公众号（药时代）：乳腺癌药物市场现状格局、新型疗法及市场前景

乳腺癌，是女性中最常见的癌症，而在2020年，乳腺癌取代肺癌，已成为全球第一大癌症，WHO国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例，死亡68万例。而在中国，乳腺癌的发病率也在逐年提升，据WHO预测，2020年中国新增乳腺癌病例高达41万。

乳腺癌是异质性恶性肿瘤，根据雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）（统称为激素受体（HR））以及人表皮生长因子受体2（HER2）的状态分为不同的亚型。HR和HER2的状态决定药物治疗的选择。

HER2阳性乳腺癌，占全部乳腺癌的大约20％，曲妥珠单抗（商品名为赫赛汀，由罗氏公司研发）是第一种被批准的靶向HER2的乳腺癌治疗药物（1998年）。

此后，许多靶向HER2的乳腺癌治疗药物获批上市，有从那时起，已经批准了多种HER2靶向药物，包括帕妥珠单抗（商品名Perjeta，由罗氏公司研发），曲妥珠单抗-美坦新偶联物（商品名Kadcyla，由罗氏公司研发），拉帕替尼（商品名Tykerb/Tyverb，由诺华公司研发），来那替尼（商品名Nerlynx，由Puma公司研发），曲妥珠单抗-deruxtecan（商品名Enhertu，由第一三共/阿斯利康研发），妥卡替尼（商品名Tukysa，由Seagen/辉瑞研发）和margetuximab（商品名Margenza，由MacroGenics研发）。

曲妥珠单抗加化疗，或曲妥珠单抗加化疗联合帕妥珠单抗，是早期HER2阳性乳腺癌治疗的辅助或新辅助标准。曲妥珠单抗-美坦新偶联物和来那替尼是辅助治疗的选择。帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合化疗是一线治疗，曲妥珠单抗-美坦新偶联物是转移性HER2阳性乳腺癌的二线治疗标准。

然而，曲妥珠单抗-deruxtecan（于2019年获批），妥卡替尼加曲妥珠单抗、卡培他滨，来那替尼加卡培他滨、margetuximab加化疗（均于2020年获批）开始抢占曲妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦新偶联物的处方药市场。

曲妥珠单抗-deruxtecan也正在接受新辅助治疗后续测试，妥卡替尼联合曲妥珠单抗-美坦新偶联物也在尝试用于治疗接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。

HR阳性/HER2阴性乳腺癌，这类乳腺的早期疾病通过激素疗法治疗，通常持续5-10年。中度和高危疾病患者也可以在激素治疗之前接受化疗，转移性HR阳性/HER2阴性乳腺癌的一线治疗标准是CDK4/6抑制剂，包括：帕博西尼（商品名Ibrance，辉瑞公司研发），瑞博西尼（商品名Kisqali，诺华公司研发）或玻玛西林（商品名Verzenio，礼来公司研发），并结合内分泌治疗。

在2019年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了PI3K抑制剂阿培利司（商品名Piqray，诺华公司研发）用于内分泌治疗进展后发生PIK3CA突变（约40％的患者）的晚期或转移性HR阳性/HER2阴性乳腺癌。

三阴性乳腺癌，2019年，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（商品名Tecentriq，罗氏公司研发）联合纳米紫杉醇（商品名Abraxane，Celgene公司研发）的组合，获得FDA加速批准用于治疗PD-L1阳性（约40％的患者）的晚期或转移性三阴性乳腺癌疾病。阿替利珠单抗的获批基于III期试验的无进展生存数据。

然而，在2020年8月，另一项临床试验中，阿替利珠单抗加紫杉醇作为主要共同终点未能达到无进展生存。此外，还有其他阿替利珠单抗治疗早期三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌的III期试验正在进行中。

PD-1抑制剂派姆单抗（商品名Keytruda，默沙东研发）联合化疗于2020年11月被FDA批准用于治疗表达PD-L1的局部复发性不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者。

两种PARP抑制剂被批准用于化疗的预治疗种系BRCA1/2突变，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。携带BRCA1/2突变的三阴性乳腺癌（15%），HR阳性/HER2阴性乳腺癌（3-4％），它们的发生率较低。

奥拉帕尼（商品名Lynparza，阿斯利康研发）率先上市，其次是他拉唑帕尼（商品名Talzenna，辉瑞公司研发）（均于2018年获得FDA批准）; 奥拉帕尼也被评估为高危BRCA1/2突变HER2阴性乳腺癌的辅助治疗。

乳腺癌后期阶段的治疗管线是多种多样的，涵盖了在各种治疗环境中已批准的药物类别和新的作用机制（包括AKT和CXCR4抑制剂）。

曲妥珠单抗-duocarmazine（Byondis公司研发）是一种靶向HER2的ADC药物，正在晚期或转移性HER2阳性乳腺癌中进行评估，目前处于临床三期。

PD-1抑制剂纳武单抗（商品名Opdivo，BMS公司研发）正在进行早期未治疗的高风险ER阳性/HER阴性乳腺癌的治疗，目前处于临床三期。

两种AKT抑制剂正在研发中，用于治疗晚期和转移性乳腺癌。其中一种是Ipatasertib（罗氏公司研发）加化疗，加或不加阿替利珠单抗作为三阴性乳腺癌的一线治疗。

Ipatasertib（罗氏公司研发）也正在与帕博西尼（商品名Ibrance，辉瑞公司研发）联合治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌的评估中。

另一种AKT抑制剂Capivasertib（阿斯利康研发）正在治疗三阴性乳腺癌和HR阳性/HER2阴性乳腺癌的三期临床试验中。

Balixafortide（Polyphor公司研发）是一种CXCR4抑制剂，它与艾日布林（商品名Halaven，Eisai公司研发）联合用于治疗HER2阴性的复发性或转移性乳腺癌，目前处于临床三期。

Veliparib（AbbVie公司研发）也正在3期临床试验用于HER2阴性但BRCA1/2突变的乳腺癌患者。

两种激素疗法——Elacestrant（Radius公司研发）和lasofoxifene（Sermonix公司研发）用于ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的预治疗，目前正处于临床三期。

其他针对晚期乳腺癌的药物还包括两种口服紫杉烷类药物，PI3K抑制剂和靶向Globo H的癌症疫苗。

2019年，乳腺癌市场总计202亿美元，主要是针对HER2或CDK4/6的疗法的销售（占销售额的68％）。

尽管预计在2019-2029年之间，仿制药之间存在竞争，包括主要药物曲妥珠单抗和帕博西尼的竞争者，但乳腺癌市场预计每年将增长9％，达到477亿美元。

CDK4/6抑制剂的持续使用和广泛使用，以及14种高价药物的进入，包括2019年或2020年批准的疗法（曲妥珠单抗-deruxtecan、妥卡替尼、margetuximab、阿替利珠单抗、派姆单抗、阿培利司，以及Sacituzumab Govitecan）将推动这一销售增长。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/d41573-021-00018-6

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