导致脂肪肝和其他代谢疾病的……都是肥胖先动的手！

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每个人都不太喜欢压力，当压力来临时，绝大部分人首先会想到找“身边人”倾诉以排解压力。细胞又何尝不是如此？

近日，发表在《Cell Metabolism》上的一项研究中，来自美国哈佛大学陈曾熙公共卫生学院和以色列Sheba医学中心的研究团队发现，导致脂肪肝和其他代谢疾病的原因，都是“肥胖”先动的手：饮食诱导的肥胖导致了内质网应激，进而增加了一种连接蛋白的水平和活性。肥胖给肝细胞带来的压力，会在细胞间传递，从而导致健康细胞功能失调，促进肝脂肪变性，损害葡萄糖代谢。这些发现可能对包括肥胖症、糖尿病和非酒精性脂肪肝（NAFLD）等一系列代谢性疾病具有重要意义。

内质网（ER），是细胞内的一种“小型器官”，是蛋白质、脂类和糖类合成的基地。内质网功能失调会导致炎症、胰岛素信号受损和葡萄糖稳态异常。

过去的研究已经证明，以连接蛋白43（Cx43）为主的间隙连接（GJ）引起的细胞间通讯增加与动脉粥样硬化和神经退行性疾病的发病有关，这些疾病的特征是慢性低度炎症和内质网应激。研究人员认为，细胞间通讯的增加可能是细胞应激状态的一个共同特征。而肥胖和糖尿病的特点是多个器官（包括肝脏）的慢性内质网应激。

这项研究证明，在肝细胞中，内质网应激导致Cx43表达增加和细胞间偶联。

研究通讯作者、哈佛大学公共卫生学院遗传学和代谢学教授、Sabri Ülker代谢研究中心负责人Gökhan Hotamışlıgil说：“我们发现，当一个受到压力的肝细胞开始与其相邻细胞通信时，它会向它的‘左邻右舍’发送应激信号，而这会引起导致脂肪肝和其他代谢疾病的严重问题。”

导致脂肪肝和其他代谢疾病的......都是肥胖先动的手！

在这项研究中，研究人员开发了一种复杂的方法来追踪分子应激信号从一个细胞传递到另一个细胞的过程。他们发现，当这些信号在原始细胞中停止时，即使在肥胖等不利条件下也可以保持代谢健康。

Sabri Ülker研究中心先前的研究表明，在肥胖动物和人类身上，肝脏组织会经历压力和内质网功能异常。然而，要理解为什么这种强大的组织未能采取对策来缓解这一问题一直是一个挑战。

通过这项研究，研究人员发现，一旦肝脏中的一小部分细胞经历压力后，应激信号就会快速地在细胞间传递并扩散到其他组织，从而压垮组织的自然防御能力。

在该研究中，研究人员筛选了数十亿个细胞，找到了一些自然表现出内质网应激的细胞和那些没有任何应激迹象的细胞。当它们相邻生长时，受到压力的细胞会将应激信号传递给健康细胞。

然后，研究人员将重点放在从小鼠身上分离出的肝细胞上。他们通过实验在这些细胞中诱导内质网应激，并观察到Cx43的水平和活性增加。随着Cx43活性的增加，与未受到内质网应激的细胞相比，这些细胞更有能力将应激信号传递到附近的细胞。

在这些初步发现的基础上，研究人员在小鼠中进行了一系列实验，并确定饮食诱导的肥胖导致了内质网应激，进而增加Cx43的水平和活性。

随后，研究人员建立了一组肝细胞中删除Cx43的小鼠。他们发现，在这些小鼠中，高脂肪饮食不会触发肝细胞内质网应激，并且保护小鼠免受胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受和NAFLD的伤害。

该研究共同通讯作者、Sheba医学中心内分泌、糖尿病和代谢学系的Amir Tirosh说：“肥胖率在全球范围内不断上升，但我们还未能完全了解与之相关的并发症，包括代谢性疾病和非酒精性脂肪肝。这项研究表明，细胞间的通讯在传递应激信号中起着重要的作用，并且表明阻止这些应激信号的传递可能是预防和治疗胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝的一种具有吸引力的方法。”

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.11.009