原文始发于微信公众号（药时代）：通向KRAS铁王座之路，加科思国内领跑
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RAS基因突变是多种癌症类型的遗传驱动因素，包括大肠癌、胰腺导管腺癌(PDAC)、肺腺癌(LUAD；非小细胞肺癌(NSCLC)的一种亚型)、黑色素瘤和某些血液系统癌症。
组织分布
RAS突变的异构体(KRAS、NRAS或HRAS)、密码子和频率因组织类型而异。例如，很大比例的LUAD(32%)、PDAC(86%)和CRC(41%)是由KRAS突变驱动的，在这些肿瘤类型中，KRAS突变主要发生在第12位密码子。相比之下，29%的黑色素瘤是由NRAS的突变驱动的，与KRAS不同的是，这些突变发生在密码子61。与KRAS或NRAS突变相比，HRAS突变发生的频率较低，但头颈部鳞状细胞癌(HNSCC；5%)和膀胱癌(6%)的一小部分是由HRAS突变驱动的，这些突变发生在密码子12或61[1-7]。具体如下图1所示。
突变型RAS的生化特性
通常情况下，密码子12的突变会破坏RAS的GTPase活性，从而降低GTP的水解速率，因此突变蛋白以GTP结合的状态积累。61位密码子的突变加快了GDP-GTP交换的速度，同时降低了GTP的水解速度，因此61位密码子的RAS突变体也会在GTP结合的状态下积累，具体如下图2所示。GTP结合的RAS激活下游效应通路，促进细胞增殖，最著名的是MAPK和PI3K通路[9-13]。
KRAS抑制剂百花齐放
A.AMG-510
来源：药渡数据库
目前存在的问题
I. 等位基因特异性抑制剂作为单一疗法的疗效可能有限。最大的抗肿瘤效果需要与其他抑制剂联合使用，但确定哪种组合策略在患者身上效果最好将是具有挑战性的。
II. 肿瘤类型可以显著影响应答率。AMG510试验的早期数据显示，结直肠癌比LUAD更难治，这表明结直肠癌将需要联合治疗。大肠癌的治疗尤其具有挑战性。
III. 从历史上看，联合治疗一直是有毒的，安全性很差。然而，AMG510观察到的缺乏剂量限制的毒性是令人鼓舞的，突变特异性治疗应该具有有限的非靶点效应。等位基因特异性抑制剂(低毒)可以与其他毒性更大的抑制剂联合使用，而不会遇到与PI3K和MEK抑制剂联合使用时观察到的两种有毒化合物组合的问题。
IV. 随着RAS驱动的肿瘤的治疗变得更加个人化，需要评估对等位基因特异性抑制的潜在耐药机制。
总结
KRAS-G12C等位基因特异性抑制剂将改变RAS驱动的肿瘤的治疗格局。这些抑制剂有望成为FDA批准的第一种治疗RAS突变肿瘤的药物，并将用于治疗由突变RAS驱动的难治性癌症，如PDAC、CRC和LUAD。靶向突变的RAS蛋白是治疗RAS突变肿瘤的最佳方法。尽管存在上述问题，第一个KRAS抑制剂的预期成功也是振奋人心的，期待未来进一步的数据公布以及具有良好疗效的KRAS抑制剂早日上市造福于患者。
参考文献：
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7. Robertson, A. G. et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell 171, 540–556 (2017).
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11. Ebinu, J. O. et al. Ras GRP, a Ras guanyl nucleotide releasing protein with calcium- and diacylglycerolbinding motifs. Science 280, 1082–1086 (1998).
12. Xu,G. F. et al. The neurofibromatosis type 1 gene encodes a protein related to GAP. Cell 62, 599–608(1990).
13. Trahey, M. M. F. A cytoplasmic protein stimulates normal N- ras p21 GTPase, butdoes not affect oncogenic mutants. Science 238, 542–545 (1987).
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