安进心肌肌球蛋白激活剂三期临床试验结果公布，市场前景不明朗

原文始发于微信公众号（药时代）：安进心肌肌球蛋白激活剂三期临床试验结果公布，市场前景不明朗

安进心肌肌球蛋白激活剂三期临床试验结果公布，市场前景不明朗

⬆️欢迎参加2020中国新药CMC高峰论坛！

2020年10月8日，安进与合作伙伴Cytokinetics及施维雅（Servier）联合宣布心衰药物omecamtiv mecarbil用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的关键性3期临床试验GALACTIC-HF的一项重要研究结果。

结果表明：与安慰剂+标准护理相比，omecamtiv mecarbil+标准护理达到了主要的复合终点，并在减少心血管死亡或心力衰竭事件方面具有统计学意义，不过该药物在临床试验中并不能延长患者寿命。进一步的数据分析将在2020年11月举行的美国心脏协会（AHA）2020年会上公布。

omecamtiv mecarbil是一种新型、选择性、心肌肌球蛋白激活剂，与肌球蛋白的催化域结合。临床前研究表明，心肌肌球蛋白激活剂可在不影响心肌细胞胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩力。心肌肌球蛋白是心肌细胞中的细胞骨架运动蛋白，直接负责将化学能转化为导致心肌收缩的机械力。

目前，omecamtiv mecarbil正在安进和Cytokinetics的合作，以及施维雅的资助和战略支持下，开发用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的治疗。GALACTIC-HF是omecamtiv mecarbil大型III期临床开发项目中的第一个III期研究，旨在评估omecamtiv mecarbil与安慰剂对患者心血管结局的影响。而另一个III期研究是METEORIC-HF，旨在评估omecamtiv mecarbil与安慰剂对患者运动能力（采用心肺运动测试评估）的影响，该研究已于2019年2月启动。

GALACTIC-HF的研究结果令人喜忧参半，未达到延长患者寿命的次要终点令投资者对其前景产生怀疑。

心力衰竭是一种严重的疾病，影响全球2600多万人，其中大约一半存在左心室功能降低。该病是65岁及以上人群住院和再入院的主要原因。尽管广泛使用标准治疗以及护理方面的进展，但心力衰竭患者的预后仍然很差。据估计，40岁以上人群中，大约五分之一存在心力衰竭风险，而确诊心力衰竭的患者中，大约有一半患者会在初次住院的5年内死亡。

目前，各国心衰指南形成了以β－受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）/脑啡肽酶抑制剂（ARNI）及醛固酮受体拮抗剂为基础的抗心衰“金三角”用药理念。同时，缘于许多患者因心肌重构导致双心室运动不协调这一病理生理学特征以及恶性心律失常导致不良心血管事件高危这一临床事实，以心脏再同步化治疗（CRT）和埋藏式心脏复律除颤器（ICD）为代表的器械治疗手段显著提高了此类患者的生存率。

尽管如此，心衰患者的总体预后仍不令人满意，各国学者对抗心衰药物进行探索的脚步从未停止。根据针对具体适应症的不同，这些新药大致可以分为3类：1）针对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF），包括鸟苷酸环化酶刺激剂（如维利西呱）、心肌肌球蛋白激活剂（omecamtiv mecarbil）、静脉注射铁剂（如羧基麦芽糖铁和异麦芽糖铁）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂（如达格列净和恩格列净）；2）针对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI，沙库巴曲缬沙坦）、SGLT-2抑制剂（如达格列净和恩格列净）；3）针对未分类心衰，包括SGLT-1/2抑制剂（如索格列净）和利尿剂（如托拉塞米）。

维利西呱（Vericiguat）通过增加可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）浓度进一步增加心肌细胞内环磷鸟苷（cGMP）浓度，达到血管舒张、利钠利尿、抗心肌肥大和纤维化的生物学效应。该药物不仅可以直观降压，更可以抑制心肌的病理性重塑，从病因层面治疗心衰。其治疗HFrEF患者的全球研究VICTORIA研究结果表明，与标准治疗组相比，加用维利西呱组可显著降低近期发生心力衰竭恶化事件的HFrEF患者心力衰竭住院或心血管死亡的复合终点风险
Omecamtiv Mecarbil（OM）可以增加肌球蛋白在其与肌动蛋白的紧密结合，达到延长收缩期、增加每搏输出量的作用，但不会增加心肌细胞内钙离子的浓度，不引起dP/dtmax的变化，不增加MVO且不会对肾功能、血压和心率产生影响。
贫血、缺铁在心力衰竭患者中经常共同存在，且都与较差的临床状况和临床结果有关。目前认为，对于HFrEF患者，静脉注射铁剂治疗铁缺乏可以改善症状并提高生活质量（口服铁剂无此作用），但目前尚不清楚静脉注射铁剂是否能减少住院或死亡风险。鉴于此，一批静脉注射铁剂，如羧基麦芽糖铁和异麦芽糖铁也成为了心衰临床研究的另一热点。
糖尿病也是极为常见的心衰共患病。当患者同时患有这两种疾病，SGLT-2抑制剂就成为心衰合并糖尿病患者的优选药物。SGLT-2抑制剂通过抑制近端肾小管葡萄糖的重吸收，引发利尿和尿钠排泄，达到降血压、减重并保护肾功能的作用。恩格列净在HFrEF成人患者（伴或不伴糖尿病）中开展的III期EMPEROR-Reduced试验表明：联合标准护理治疗时，与安慰剂相比，恩格列净（10mg）将心血管死亡或心衰住院的复发风险显著降低了25%。达格列净涉及4744例患者的III期临床试验DAPA-HF结果表明：在心衰标准治疗基础上增加达格列净可将主要复合终点事件的相对风险降低26%，其中心血管死亡风险显著下降18%，心衰恶化风险显著下降30%。卡格列净的CREDENCE研究表明卡格列净可以使心血管死亡或心衰住院治疗风险降低31%。
沙库巴曲/缬沙坦是一种血管紧张素受体和脑啡肽酶抑制剂（ARNI），已被批准用于HFrEF患者，而治疗HFpEF的适应症申请已被FDA受理。其在HFpEF患者中开展的PARAGON-HF试验结果表明：与缬沙坦相比，沙库巴曲/缬沙坦降低主要终点风险13%，但以微小差距未达到统计学显著性差异，研究主要终点风险的降低主要由HF住院降低驱动（降低15%风险）。次要终点：与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦显著改善NYHA分级45%，改善KCCQ 30%，降低复合肾脏终点。亚组分析显示，女性风险降低27%，LVEF≤57%组风险降低22%。
除了在HFrEF（伴或不伴糖尿病）患者中开展临床试验，部分SGLT-2抑制剂还在HFpEF患者中开展临床临床研究，如EMPEROR PRESERVED和DELIVER。
对于射血分数处于临界状态的心衰，SGLT-1/2抑制剂索格列净的SOLOIST-WHF研究和利尿剂托拉塞米的TRANSFORM-HF研究目前已经启动，正在进行中。