基石药业avapritinib为肿瘤患者生命守望!携手科学征程,精准治疗新纪元!

 

基石药业avapritinib为肿瘤患者生命守望!携手科学征程,精准治疗新纪元!

精准靶向治疗呈现了时代发展的步伐, 展示了科学的征程。从2002年来,一颗“小药丸”用于胃肠间质瘤的治疗,开启人类抗争肿瘤分子靶向时代,从此,精准分子靶向治疗不仅是医生强大的武器,也是有效靶向治疗药物研发的战场,进而这些药物相继使基因突变患者生存获益。

 

胃肠道间质瘤(GIST)是一种罕见肿瘤,每年中国约有1-1.5/10万(1.4万-2.1万)新诊断患者[1]。约90%GIST患者的致病因素与KIT或PDGFRA基因突变有关,85%以上的GIST属于KIT基因突变激活,5%为PDGFRA 基因突变[2,3]。其中PDGFRA 外显子18突变约占1.2%-12.8%。这类患者对现有大中华区已批准的TKI药物均不敏感。其中伊马替尼瑞戈非尼等已获批药物是主要作用于KIT(外显子11 JMD 突变)和PDGFRA突变非活跃II型激酶构象抑制剂[4],针对PDGFRA D842v突变GIST患者, 总缓解率(ORR)为0% ,无进展生存期PFS)仅为3个月,总生存期(OS)为15个月[5]。可见,这类患者目前标准治疗无效,疾病进展快,生存期短。
 
美国FDA批准,目前首个且唯一上市GIST精准靶向PDGFRA外显子18突变的药物

 

Avapritinib已于2020年1月获美国FDA未附加条件的完全(full approval)批准该药上市,是目前首个且唯一上市的GIST精准靶向药物。4月23日,基石药业宣布,国家药品监督管理局(NMPA)已受理avapritinib用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的不可手术切除或转移性GIST成人患者在国内的上市申请,并已经受理。
2019 年ASCO和CTOS大会上,NAVIGATOR的研究数据[6]于既往至少接受过 2 种TKI(包含伊马替尼)治疗进展的无法切除的 PDGFRα 基因 D842V 突变或其他突变的 GIST 成年患者给予 avapritinib 口服治疗,43 例 PDGFRA外显子18 突变的 GIST 患者中,avapritinib 的ORR 高达86%,其中3例患者取得完全缓解(CR),临床获益率(CBR)达到95.3%,中位PFS和中位DoR均尚未达到。此结果较当前标准治疗无效的事实,给患者带来了生命的曙光和生存的希望。
另外,安全性分析显示,大多数不良事件为 1~2 级。没有与治疗相关死亡事件。而据研究报道,正在开发的其他治疗晚期GIST 患者的新药,临床研究中发现5.9% 的死亡事件[7]。临床医生希望能进一步了解死亡事件相关原因。因此,在新药研发中应将尊重科学,保证患者安全性放到首位。
 
Avapritinib打破传统治疗思路,以驱动基因突变精准靶向治疗新模式

 

目前国内外临床肿瘤实践指南大多以分线治疗为基础指导临床治疗,随着精准靶向治疗药物的研发成功,越来越多的医生发现,患者治疗已经从传统分线治疗思路,转换到以驱动基因突变为基础的靶向治疗新模式。即不以治疗线数来评价治疗,而依据患者个体驱动基因突变为判断依据来指定资料方案,也就是个体化治疗的概念。
《美国国立综合癌症网络(NCCN)肿瘤学临床实践指南》最新版已经将avapritinib作为2A类推荐用药,新增avapritinib作为不可切除/转移性GSIT的治疗选择,适用于PDGFRA exon18突变,包括PDGFRA D842V突变的GIST。新增avapritinib作为携带PDGFRA D842V突变,且术后有残留肿瘤(R2切除)GIST患者的治疗选择,用于经过伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗进展的GIST患者。[8]  
TVOYAGER研究是一项比较avapritinib与瑞戈非尼治疗局部晚期不可切除或转移性GIST的国际、多中心、开放性、随机、3期研究。主要疗效终点指标为PFS。入组人群为接受伊马替尼和1或2种其他TKI治疗的GIST患者,包括用于辅助治疗的TKI。TVOYAGER三期研究公布的主要结果显示:接受 avapritinib治疗的患者的中位PFS为4.2个月,接受瑞戈非尼治疗的患者中位PFS为5.6个月。Avapritinib治疗组较瑞戈非尼治疗组的中位PFS的差异不具有统计学意义。因此,从此研究可以得出avapritinib与瑞戈非尼治疗三线或四线的患者,疗效相似。目前,针对四线治疗的GIST患者没有获批的有效治疗方案, 此研究与NAVIGTOR研究结果一致,证明avapritinib 针对于四线的GIST 患者的治疗有效。 
此研究公布的其它结果显示,avapritinib和瑞戈非尼治疗组的ORR分别为17%和7%。一小部分受试GIST患者携带PDGFRA外显子18突变,这部分患者数据与NAVIGTOR研究的结果一致。由此可见,分线治疗的患者疗效仍然不令人满意。即使avapritinib 可以在ORR 上比对照组增长10%, 为部分患者带来减瘤的获益,但对这类患者的治疗仍需更多探索, 例如针对继发KIT外显子17 和18 突变患者受益情况的分析。据了解,此研究的数据还在进一步分析中,希望avapritinib这一强效,高选择的精准靶向KIT或PDGFRA基因突变的抑制剂可以为患者带来更多获益。 
 
罕见病肥大细胞增多症治疗新突破, Avapritinib显著减轻疾病负荷,改善生活质量

 

系统性肥大细胞增生症(SM)是一种由KIT D816V突变基因驱动的罕见病。肥大细胞增生症(MC)是以肥大细胞在皮肤或其它组织器官异常增生为特征的一组疾病[10],包括惰性SM、冒烟型SM、侵袭性SM、伴有血液肿瘤的SM和肥大细胞白血病(后三个亚型统称为晚期SM),大多成人阶段发病,持续终身携带症状,包括疼痛、恶心、皮疹、发热、疲劳等,生活质量差。严重时,SM患者的多个器官系统都会出现使人衰弱的症状,可能危及生命。SM治疗目的在于消除肥大细胞释放介质引起的症状, 减少细胞负荷, 控制肥大细胞增生[11]。对肿瘤细胞进行灭减治疗时最常应用伊马替尼等。目前,尚缺乏已批准的靶向KIT D816V突变的上市疗法。
SM目前仍缺乏获得批准的标准、有效的治疗方法。基石药业-B与合作伙伴Blueprint Medicines公司宣布,其开发的口服KIT和PDGFRα抑制剂avapritinib,在治疗惰性SM症患者2期临床试验PIONEER中,显著减轻了肥大细胞负荷,提升了患者的生活质量,综合症状显著改善。
PIONEER研究结果显示,avapritinib较安慰剂在主要临床指标方面显著改善。治疗16周后,治疗组中患者的ISM-SAF总症状评分平均下降了约30%,而安慰剂组中患者的这一评分仅下降3%(见下图1)。5 mg剂量组中患者的血清类胰蛋白酶水平,骨髓肥大细胞和KIT D816V等位基因负荷水平也得到显著下降。此外,avapritinib的治疗使患者的ISM-SAF皮肤、胃肠道和神经系统症状都显示出持续的减少,分别减少了37%,25%,和26%(见下图2)。患者的生活质量得分平均改善了34%,而安慰剂组的这一平均得分较基线时提高了7%(见下图3)。安全性方面,avapritinib耐受性良好,研究中没有患者因不良事件(AEs)终止治疗,没有4级或5级严重不良事件。
这些研究结果将发布于美国过敏、哮喘和免疫学会(AAAAI)取消2020年年会后设立的网络论坛上(论坛链接:https://education.aaaai.org/annual-meeting-abstracts/)[12]。
 
基石药业avapritinib为肿瘤患者生命守望!携手科学征程,精准治疗新纪元!
 图1
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图3
 
Avapritinib:强效、精准地攻克SM和GIST

 

Avapritinib是一款在研、强效、高选择性的KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂。它是用于治疗GIST的1型激酶构象抑制剂,可直接与KIT和PDGFRA突变导致下游信号传导激活的活跃性激酶构象结合。Avapritinib已经证实了对GIST中KIT和PDGFRA广泛突变的抑制作用。目前,在国内已经获批的治疗方法的主要耐药机制是活化环突变导致,而Avapritinib 正是抑制该部位突变,从而产生强效临床活性。Ⅰ型激酶构象抑制剂的选择作用于KIT D816v和PDGFRAD842V高于Ⅱ型激酶构象抑制剂[8,9],临床前研究显示,其可强效、精准地抑制PDGFRA D842V(IC50:0.24 nM )和KIT D816V突变(IC50:0.27 nM).
Blueprint Medicines 正在推进avapritinib更广泛的临床项目开发,包括晚期,惰性和冒烟型SM。基石药业也正在中国大陆积极准备上市申请此适应症的递交路径。期待能早日获得批准上市,让更多的患者尽早获益。 
 

参考文献:

1. 周岩冰. 胃肠道间质瘤的诊断与治疗现状[J]. 中华普通外科杂志, 2017, 032(007):549-552.
2. Mei L, et al. Front Oncol, 2018 May 7;8:135. 
3. Corless CL, Barnett CM, Heinrich MC. Gastrointestinal stromal tumors: origin and molecular oncology[J]. Nat Rev Cancer, 2011,11(12):865-878
4. Bryan D. Smith,et. Cancer Cell 35, 738–751, May 13, 2019
5. Cassier PA, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(16):4458–4464. 
6. Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). ASCO 2019, Abstract 11022
7. Margaret von Mehren, et. INVICTUS Study . 2019 ESMO
8. NCCN Guidelines Version 6.2019
9. Myoung Kyun Son, Regorafenib in Korean Patients with Advanced GIST. Cancer Res Treat. 2017;49(2):350-357
10. Le M, Miedzybrodzki B, Olynych T, et al.Natural history and treatment of cutaneous and systemic mastocytosis[J].Postgrad Med, 2017, 129 (8) :896-901.11. Pardanani A.Systemic mastocytosis in adults:2017update on diagnosis, risk stratification and management[J].Am J Hematol, 2016, 91:1146-1159.
12.Blueprint-Medicines-AAAAI-2020-Avapritinib-SM-presentation https://education.aaaai.org/annual-meeting-abstracts/)

 

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