火热的RNAi领域的最新进展：前两款药物的销售业绩强劲、第三款提交NDA

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药时代上海报道

2020年1月10日，全球领先的RNAi新药公司Alnylam Pharmaceuticals，Inc.（纳斯达克股票代码：ALNY）宣布，该公司已向美国食品药品监督管理局（FDA）滚动提交Lumasiran新药上市申请（NDA）。这是一款靶向乙醇酸氧化酶的在研RNAi药物，用于治疗1型原发性高草酸尿症（PH1）。滚动提交允许FDA持续审查NDA申请已完成的部分。具体来说，Alnylam已向FDA提交了非临床成分，预计在2020年初提交其余部分。Alnylam还宣布已获得FDA授予的儿科罕见病认定。

Lumasiran有望成为全球第三款获批的RNAi药物。

Alnylam公司Lumasiran项目副总裁兼总经理Pritesh J. Gandhi博士表示：我们最近宣布了Lumasiran的代号为ILLUMINATE-A的3期临床研究积极的结果，现在很高兴启动NDA申报，这是尽快将这种重要药物提供给患者的关键里程碑。我们期望与FDA合作，将这种药物尽快惠及患者，如果一切顺利的话，有望在2020年末获得批准。此外，我们很高兴FDA认识到1型原发性高草酸尿症对儿童患者来说非常严重，甚至危及生命，因而授予Lumasiran儿科罕见病认定。

Lumasiran还获得了美国和欧盟的孤儿药资格、FDA的突破性疗法认定和欧洲药品管理局（EMA）的优先药品资格（PRIME）。Alnylam计划在2020年初向EMA提交市场许可申请（MAA）。

Lumasiran是一种在研的皮下注射的RNAi药物，靶向乙醇酸氧化酶1（HAO1），用于治疗1型原发性高草酸尿症（PH1）。PH1是由于AGXT基因的常染色体隐性遗传突变所致的草酸盐过量产生。HAO1编码乙醇酸氧化酶（GO），Lumasiran通过沉默HAO1和消耗GO酶，抑制草酸盐的产生，草酸盐是直接影响PH1病理生理的代谢产物。PH1是一种极其罕见的疾病，患者体内草酸盐过量产生导致草酸钙晶体在肾脏和泌尿道中的沉积，导致令人疼痛的可复发的肾结石的形成和肾钙化。肾损害是由草酸盐引起的肾小管毒性、肾脏中草酸钙的沉积以及草酸钙结石引起的尿路阻塞引起的。肾功能不全加重了该病的病情，因为过量的草酸盐不再能被有效地排泄，导致随后在骨骼、眼睛、皮肤和心脏中积累和结晶，导致严重的疾病和死亡。当前的治疗选择非常有限，包括频繁的肾脏透析或肝肾联合器官移植，但受到器官可及性问题的限制。尽管少数患者对维生素B6疗法有反应，但目前尚无获批的PH1疗法。

RNAi（RNA干扰）是基因沉默的自然细胞过程，代表了当今生物学和药物开发中最有前途和发展最迅速的领域之一。它的发现被誉为“十年一遇的重大科学突破”，获得2006年诺贝尔生理学或医学奖。通过利用RNAi在我们细胞中发生的自然生物学过程，一种称为siRNA的新型药物已成为现实。

小干扰RNA（siRNA）是介导RNAi的分子，构成Alnylam的RNAi药物平台，它们通过有力地沉默对致病蛋白质进行编码的信使RNA（mRNA）而在上游起作用，从而阻止这些蛋白质被合成。

Lumasiran基于Alnylam公司的增强稳定化学（Enhanced Stabilization Chemistry，ESC）GalNAc耦合技术，可通过皮下给药提高药效和持久性，具有大的治疗窗口。

两款已上市RNAi药物的销售业绩

2020年1月12日，Alnylam公布了ONPATTRO®和GIVLAARI™，两款已上市RNAi药物的2019年第四季度和2019年全年的全球销售数据，并提供了这些产品的商业销售的其它方面的最新信息。

ONPATTRO®(patisiran)是基于获得诺贝尔奖的科学而开发的一种RNAi药物，已在美国和加拿大获批用于治疗成人hATTR淀粉样变性引起的多发性神经病。ONPATTRO还获得了欧盟和瑞士的批准，用于治疗患有1期或2期多发性神经病的成年人的hATTR淀粉样变性，已批准在日本用于治疗患有多发性神经病患者的hATTR淀粉样变性。

ONPATTRO是通过静脉注射的靶向转甲状腺素蛋白（TTR）的RNAi药物，靶向和沉默TTR信使RNA，从而阻止TTR蛋白的合成。ONPATTRO可以阻断肝脏中TTR的产生，减少其在人体组织中的积累，从而阻止或减慢与该疾病相关的多发性神经病的进程。

关于ONPATTRO®，公司报告显示：

2019年第四季度和全年的全球初步的产品净收入分别约为5600万美元和1.66亿美元。
截至2019年底，全球有750多名患者接受商业销售的ONPATTRO的治疗，如果考虑参加临床研究的患者和参加公司全球扩大可及性（EAP）赠药计划，全球接受patisiran治疗的患者达到1000人。
在美国，2019年提交的Start Forms中，44％来自心脏病专家，38％来自神经科医师和18％来自其它专业医师。
在美国和欧盟，第四季度ONPATTRO新患者的增长显著，在日本的上市销售强劲。
在美国，Alnylam现在已经与14家商业支付方签订了最终的基于价值的协议（value-based agreements，VBA），其中包括前5名商业支付方中的每家和前10名中的8家，已签署的VBA现在覆盖了总计1.3亿多美国患者。

GIVLAARI™(givosiran)在2019年11月20日在美国获得批准，是靶向氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1）的RNAi药物，已在美国获准用于治疗患有急性肝卟啉症（AHP）的成年人。在关键性研究中，与安慰剂相比，GIVLAARI被证明可显著降低需要住院、紧急医疗就诊或在家中静脉注射血红素的卟啉症发作率。

GIVLAARI是Alnylam的基于其增强稳定化学（ESC）GalNAc耦合技术而提高药效和持久性得第一个商业化药物。GIVLAARI每月一次通过皮下注射，剂量以实际体重为准，应由医疗专业人员进行。GIVLAARI的工作机制是特异性降低ALAS1信使RNA（mRNA）的升高水平，从而减少与AHP的发作和其它疾病相关的毒素。

从获批之日到2019年年底，

总共提交了13份Start Forms。
全球产品净收入约为20万美元，代表获批上市后最初的渠道备货。
公司在建立VBA方面取得了重大进展，与支付方进行了多次讨论。

Alnylam首席执行官John Maraganore博士表示：“在2019年，我们在ONPATTRO上实现了持续稳定的患者增长，我们预计在2020年及以后将继续持续增长。我们相信这些初步结果反映了患者和医生的强烈需求以及全球商业团队的出色执行。随着GIVLAARI在美国的提早获批，我们现已成为一家多产品商业公司，我们非常高兴自从FDA批准该药物以来，在很短的时间内，患者和医生就产生了浓厚的最初兴趣。”

Maraganore博士补充道：“我们对美国支付方对GIVLAARI可以实现的价值的接受能力感到鼓舞。在2020年，我们期待ONPATTRO和GIVLAARI更多的获批上市，为世界各地的患者带来这些创新疗法的益处。我们也期待2020年将我们的第三款完全拥有的RNAi药物Lumasiran以及与诺华合作开发的Inclisiran推向市场，并在我们广泛的RNAi药物研究后期阶段取得更多的里程碑，尤其是我们的ATTR淀粉样变性临床项目。”