呼唤科学：理性看待IDO抑制剂受挫

原文始发于微信公众号（药时代）：呼唤科学：理性看待IDO抑制剂受挫

撰文 | 谢雨礼博士

2018年4月7日

昨天， Incyte和默沙东宣布，IDO抑制剂Epacadostat与Keytruda联用的关键三期临床ECHO-301失败，引起业界震动。Incyte股价大跌20%，市值蒸发30亿美元，多家开发IDO抑制剂的公司跟着躺枪。肿瘤免疫（IO）是当前生物医药领域最热门的方向，以PD-1和CART为代表的药物取得了巨大的成功。制药公司和风投资本纷纷押宝第二代IO品，而IDO抑制剂是最受关注的品种之一，国内已有不下20家药企和创业公司快速跟进了这个新靶点。虽然传言已久，Incyte的股票最近一直下跌也有所预示，但这个结果还是颇让人意外和失望。本文就此分享一些个人的观察和体会。

首先，我们应该冷静地看待这个失败的三期临床。

一方面，不要从一个极端走向另一个极端，之前盲目乐观，遇到点挫折就一棍子打死。IDO这个靶点还远没到可以做结论的时候。老年痴呆的A-beta靶点失败了无数个三期临床，到现在还有公司越挫越勇。免疫这么复杂的体系，只有“意外”才是“不意外”。至少还有以下几种情况，IDO可能起死回生。

1.其他临床试验仍可能成功

Epacadostat在各种适应症上至少有47个临床试验正在进行当中，其中与Keytruda联用的有大约26项之多。从PD-1的经验来看，免疫药物在不同适应症上的差异很大，虽然ECHO-301所选的黑色素瘤是免疫疗法最有效的瘤种之一，但一个试验失败，不代表其他试验就不能成功。甚至不能排除其他IDO抑制剂和PD-1联用在与ECHO-301完全相同的适应症上取得成功的可能性。

2.优化临床设计

针对ECHO-301的失败，有专家认为是临床设计的问题。ECHO-301试验招募了700多个晚期无法手术的恶黑病人，用PD-L1表达和Braf突变分层，两药联用与PD-1单用对比，考察PFS和OS的变化。因为不太懂临床，没有体会到这个试验的设计有什么问题。但改变临床设计而挽救一个药物在制药行业并不少见。通过使用有效的生物标记物，筛选正确的病人，就是常见的策略。只是开发免疫疗法的生物标记物也颇具挑战性，到目前为止，只有PD-L1的表达，变异负荷和微卫星不稳定等指标在临床上取得了有限成功。IDO抑制剂必须与PD-1联用，让情况变得更复杂。希望看到联用效果，是挑PD-1反应好的，还是不好的病人？如果PD-1疗效差的瘤种和病人更能看到联用效果，黑色素瘤可能就不是一个好的选择。病人的免疫状态在治疗的过程中可能发生变化，甚至需要动态的标志物来指导治疗。另外，动物和临床试验表明，免疫疗法的用药顺序和剂量组合对结果影响很大。这些给临床设计带来了困难，也留出了改善的空间。

3.化合物的差异性

IDO抑制剂是小分子药物。相比大分子，同一靶点的小分子药物在活性、代谢、组织分布和其它作用机制等方面容易产生差异，有时甚至带有一点运气的成分。IDO这个靶点可能尤其如此。酶本身的活性口袋比较弹性，可以与不同骨架抑制剂结合。另外，这个靶点既涉及免疫，也涉及代谢，非常复杂。

IDO有两个亚型IDO1和IDO2，其中IDO2的角色仍不清楚。IDO被阻断后，TDO通路可以替代补偿。IDO/TDO双重抑制剂之前一直被认为副作用太大，不受重视。现在看来，可能成为一个值得尝试的差异化策略。

另外。Newlink的Indoximod仍有成功的可能性。Indoximod是第一个进入临床研究的IDO抑制剂。这是一个色胺酸的类似物，对IDO酶的抑制作用比较弱。Newlink后来又开发了活性更好的类似物GDC-0919。让人意外的是，初步结果表明Indoximod的临床效果要优于GDC-0919，Indoximod显然有其它的作用机制。Newlink也因此改口Indoximod为IDO通路的抑制剂，而不是酶的直接抑制剂。所以这个化合物比较独特，临床数据参考意义不大，也很难被me-too。

现在值得关注的是BMS化合物，从细胞活性看，IC50达到1.5纳摩尔，应该是“best-in-class”，而且骨架与Epacadostat差别很大, 一直未见酶活性的报道，有可能也是通路抑制剂。

今天投行Evercore的分析师提出，即使IDO这个靶点失败，IDO通路还有希望，他们认为IDO通路中的其他靶点很有意思。目前Indoximod和BMS-986205已进入三期，能否创造奇迹，我们拭目以待。

另一方面，我们要冷静对待当前的IO热潮

在生物医药行业里，现在只要说到肿瘤免疫，都是两眼放光，感觉遍地都是黄金。PD-1较低的有效率和CART实体瘤的限制又给了人们无限的想象空间。先发的企业比如默沙东和BMS当然不用说了，压上全部身家性命，拓展PD-1的应用范围。PD-1项目消耗了如此多的资源，以至于默沙东自己人开玩笑说他们现在是“one drug company”。当IDO这样的有可能提高PD-1有效率的靶点出现后，大家一哄而上也不难理解了。过分乐观和盲目乐观掩盖了新药研发中应有的谨慎。默沙东就IDO能开二十几个临床试验，而且很多是一线和all-comers，乐观豪赌的情绪可见一斑。IDO项目的推进过程中不是没有出现过警示。

首先是IDO抑制剂单药没有效。这至少说明这个作用机制无力撼动免疫系统的平衡点，需要与强大的药物比如PD-1协同作用。如果这个机制不能解决PD-1无效的情形，只是增加一点火力，可能意义不大。这好比一支强大的足球队，增加一个业余的球员，所起的作用有限。另外，当Newlink公布的临床数据表明GDC-0919活性强但临床效果不如Indoximod时，就有人提出疑问，直接IDO酶的抑制剂行不行？只是当时这种质疑被Epacadostat优秀的二期结果，以及后来BMS化合物的表现所掩盖。最后，之前很多所谓好的二期数据是与历史数据比较的，而不是头对头试验，这在高度异质性的免疫疗法中，可能是一个坑。

一个临床试验的失败，不会阻止免疫疗法前进的步伐，更不会改变诸如调节免疫，靶向肿瘤微环境和联合用药等肿瘤防治的新理念。考虑到当前过热的IO浪潮，从另一个角度上说，这盆冷水来得十分及时。全球超过1500个肿瘤免疫临床试验，消耗了极多的资源，这些试验并不都是建立在充分的研究基础上，很多联合疗法带有盲目和碰运气的成分。当然，这跟免疫的复杂性以及缺乏合适的研究模型和工具有关。虽然免疫疗法推动了相关基础研究的蓬勃发展，但我们对免疫系统的了解还是十分有限，理论跟不上临床实践。即便是大家耳闻能详的免疫检查点理论，仍然不断在更新和受到挑战。今年3月份，美国马里兰大学的华人学者刘阳和郑盼教授在《Cell Research》发表两篇文章（1，2），以巧妙的实验证明，第一个免疫检查点药物CTLA-4单抗，即Ipilimumab，并不是通过阻断所谓免疫检查点CTLA-4/B7相互作用而发挥抗肿瘤效果，而是通过Fc受体介导的毒性作用清除Treg细胞，这也是其产生较大全身性副作用的原因。如果这项研究得到证实，CTLA-4单抗更类似于化疗药物，免疫检查点理论需要重新评价。所谓两种免疫检查点药物（CTLA4单抗和PD-1单抗）联用协同作用得到临床验证的说法也站不住脚。PD-1联用Tim-3和Lag-3，以及相关的双特异单抗风险其实很大，出现IDO这样的意外也不足为奇。反而是，PD-1联用传统药物比如化疗，靶向药物，血管生成抑制剂的成功率更高。

在药物研发过程中，强调科学再多也不过份。这不但关乎药企的前途，更关乎患者的切身利益。说到这里，有必要再介绍一段有关免疫疗法的历史。许多人以为免疫疗法是最近发源于欧美的新鲜事物，其实第一波免疫疗法的热潮是六七十年代在俄罗斯兴起的。当时，干扰素已经应用于抗病毒和抗肿瘤，但副作用较大。从六七十年代开始俄罗斯科学家研发了一系列可以调节免疫系统，诱导干扰素分泌的药物。那时候，既缺乏科学研究，也缺乏科学监管，长官意志也比较严重。前后有几十种免疫药物，包括各种合成小分子、天然产物、植物提取物、核酸、多肽和蛋白质，基于简单的动物和临床试验，纷纷在俄罗斯，东欧等国家上市，主要用于抗感染。少数药物也进入了中国市场，比如抗病毒药物阿比朵尔和胸腺肽。直至今日，以胸腺五肽为代表的免疫调节剂仍然是中国市场的重磅炸弹。当时，这些药物虽然在俄罗斯大规模应用，但几乎不被西方世界所知，主要文献都是俄文发表的文章。2009年，俄籍科学家还专门发表英文综述，系统地介绍了这些药物（3）。然而，这些药物缺乏系统严谨的科学研究和临床试验，并没有被西方国家所接受。别的产品不敢说，至少仍然风靡俄罗斯的一款抗病毒药物CMA被现代科学证明极不靠谱(4)。70年代，CMA被发现在动物上有较强的抗病毒作用，主要机制是通过诱导I型干扰素。但CMA的免疫调节作用在人体上不能重复。虽然如此，这个药物仍然在俄罗斯成功上市，并大规模用于儿童和成人抗病毒治疗。2013年，德国科学家意外发现，CMA其实是一个老鼠STING激动剂。STING也是当前小分子免疫疗法的热门靶点。2017年，Novartis曾7亿美金收购一个临床前STING激动剂。十分可惜，由于细微的差异，CMA并不能结合人体STING，因此在人体上也无法诱导干扰素的产生。这就极大地质疑了CMA的临床有效性。CMA也发表过几篇俄文临床回顾文章，宣称临床有效。一个可能性是CMA可以直接杀灭病毒，而更大的可能是这些回顾性临床数据并不可靠，特别是主要涉及的是可以自愈的感冒病毒。可以说CMA也是一个临床疗效不确切的神药。中国也有不少类似的药物，现代科学其实可以帮助辨别其临床有效性。

总之，我们盼望更多的颠覆性药物，但也不希望CMA这样的药物蒙混过关，给本已悲催的病人带来额外的损失和痛苦。尤其今天，像肿瘤免疫疗法这样的新兴技术飞速发展，既给人们带来了希望，也增加了风险，不但需要严密的监管，也更加依赖于科学的把关。

参考文献：

1. A reappraisal of CTLA-4 checkpoint blockade in cancer immunotherapy. Cell Res. 2018 Feb 22(Epub ahead of print)

2. Uncoupling therapeutic from immunotherapy-related adverse effects for safer and effective anti-CTLA-4 antibodies in CTLA4 humanized mice. Cell Res. 2018 Feb 22(Epub ahead of print)

3. Synthetic and Natural Immunomodulators Acting as Interferon Inducers. Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 1238-1247

4. Species-specific detection of the antiviral small-molecule compound CMA by STING. The EMBO Journal (2013) 32,1440–1450

谢雨礼博士

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