【重磅】亚盛医药成功布局细胞凋亡与自噬双通路的新药开发

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亚盛医药成功布局细胞凋亡与自噬双通路新药开发
【重磅】亚盛医药成功布局细胞凋亡与自噬双通路的新药开发
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2016-10-12
2016年度诺贝尔生理或医学奖于2016年10月3日最终揭晓,日本科学家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)凭其在细胞自噬领域的杰出贡献而独得该奖项,这是诺贝尔生理或医学奖第一次授予细胞自噬领域的科学家。细胞自噬这个概念自20世纪60年代首次提出以后,再次因诺奖而强势印入人们尤其是生物医药界及投资界的大咖们的眼帘。自噬是存在于真核生物钟一种高度保守的代谢过程,是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白等成分形成自噬体,并与溶酶体融合形成自噬溶酶体,降解其所包裹的内容物,以实现本身的代谢需要和某些细胞器的更新的一个分解代谢过程。
纵观细胞自噬概念提出至今,其在细胞存活方面的研究一直是个主要方向。在肿瘤细胞中诱导自噬在某些情况下被认为是营养饥饿环境和细胞毒性应激中保护细胞存活的机制,在某些情况下又可诱导细胞发生自噬性死亡,这被称为II型程序性细胞死亡,另一种程序性细胞死亡——细胞凋亡被称为I型程序性细胞死亡。近年来,细胞自噬与细胞凋亡的相互关系研究,取得了显著进展。
系列研究结果表明,Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡和自噬的双重调节蛋白,Bcl-2抗凋亡蛋白可与重要的自噬基因Beclin 1相结合从而抑制自噬,而Bcl-2抑制剂通过干扰Beclin1与Bcl-2之间的相互作用诱导自噬[1],这引起Bcl-2抑制剂包括AT-101((-)-棉酚)、ABT-737 ABT-263/obatoclax等[2]。其中AT-101已被导报在前列腺癌细胞、非小细胞肺癌、恶性周围神经鞘瘤、Burkitt淋巴瘤、乳腺癌、宫颈癌和脑胶质瘤中以Beclin1依赖或Beclin1非依赖的途径诱导自噬(具体机理详见下图)。其中在Burkitt淋巴瘤、乳腺癌、宫颈癌和非小细胞肺癌中诱导促生存的细胞保护性自噬;在前列腺癌细胞、恶性周围神经鞘瘤和脑胶质瘤中诱导自噬性死亡[2-5]。值得一提的是,AT-101为亚盛医药自主设计开发的国际原创抗肿瘤药物,现已进入中国及美国Ⅱ期临床阶段,与此同时亚盛医药还同步设计开发了另外2项BCL-2抑制剂APG-1252及APG-2575,现分别处于待批中美临床及临床前开发阶段。该领域第一个上市药物为艾伯维AbbVie公司的Venetoclax/ABT-199,于2016年4月在美国获批上市,该药在临床评价过程中先后获得美国药监局授予的三项突破性疗法认定,分析师预测该药未来市场容量至少在30亿美元以上。
【重磅】亚盛医药成功布局细胞凋亡与自噬双通路的新药开发
大量研究结果表明,调节细胞凋亡的另一重要蛋白肿瘤抑制蛋白p53也可以双重自噬调节,且取决于它的亚细胞定位。一方面,细胞核中的p53作为转录因子,反式激活细胞凋亡、细胞周期阻滞和诱导自噬。另一方面,细胞质的p53可以抑制自噬。且目前认为放化疗在肿瘤中诱导的自噬表现为细胞保护性或细胞毒性,取决于肿瘤细胞中p53的状态[6-7]。凋亡抑制蛋白XIAP、p53负调节因子MDM2的上调与多种人类肿瘤的发生直接相关,靶向抑制XIAP或MDM2的活性,可高效促进肿瘤细胞的自我凋亡及肿瘤组织的消失。进一步研究结果表明XIAP通过E3泛素连接酶活性泛素化降解MDM2,增加胞质中的p53的表达从而抑制细胞自噬[8],这些研究结果揭示了一种新的XIAP-MDM2-p53途径介导的自噬抑制,这也进一步提示了XIAP或MDM2蛋白抑制剂对肿瘤治疗的机理:促凋亡与自噬调控并存。尽管在XIAP及MDM2-p53靶点领域尚未有上市药物,但包括罗氏诺华等跨国公司在这两个领域均已有布局。亚盛医药经过近十年努力,已成功设计开发出了国际原创XIAP及MDM2-p53靶点药物APG-1387及APG-115,现分别进入到了美国,澳大利亚以及中国的临床Ⅰ期试验阶段。
从目前在研药物数据分析结果来看,在Bcl-2、XIAP及MDM2-p53靶点小分子抑制剂有完整周密产品管线布局的,国际上仅有亚盛医药及诺华两家,而国内除了亚盛医药外还没有其它药企介入。未来亚盛医药将全力推进针对细胞凋亡与自噬双通路的Bcl-2、XIAP及MDM2-p53靶点小分子抑制剂的临床开发进程,力争成为国际在这3个靶点新药开发领域内的翘楚之一。
已有临床前数据显示对自噬过程进行药物抑制可提高癌症药物的细胞杀伤能力,并已有药物进入临床研究阶段,其中部分药物进入到Ⅱ期临床[9],尽管现阶段基于自噬调控的癌症药物临床研究数量并不多,但随着对自噬在肿瘤发生、发展及治疗领域的研究逐步深入,必将会有更多的药物进入临床研究阶段,而亚盛医药自主设计开发的、系列化的凋亡和自噬双通道调控抗肿瘤药物也将会成为该领域内的代表性药物。
关于亚盛医药:
亚盛医药是立足中国、面向全球的临床阶段生物医药研发公司。亚盛医药主要瞄准国际新型小分子靶向抗肿瘤药物研发热点及发展趋势,设计、优化与开发具有全球自主知识产权的系列原创小分子靶向抗肿瘤药物,用于治疗肿瘤,乙肝,和抗衰老疾病。填补国内该类技术研究及市场产品空白,并进军国际高端医药市场。亚盛医药在基于靶向蛋白结构的药物设计与优化领域形成了多项核心技术,拥有近八十项国际发明专利。截止目前,亚盛有5个产品进入美国、澳洲和中国临床I-II期阶段。
亚盛医药的研发产品管线主要专注细胞凋亡通路径关键蛋白的抑制剂,通过抑制IAP,Bcl-2/ Bcl-xL和MDM2-p53等,重启肿瘤细胞的凋亡程序;第二代和第三代的针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂;与肿瘤治疗的有密切相关性的表观遗传学靶点的抑制剂等。亚盛医药在原创新药研发领域内的整体能力与水平处于国际先进地位。
[参考文献]
1 Levine B, Sinha S, Kroemer G. Bcl-2 family members: Dual regulators of apoptosis and autophagy. Autophagy 2008; 4: 600–606.
2 Yu L, Liu S. Autophagy contributes to modulating the cytotoxicities of Bcl-2 homology domain-3 mimetics. Semin Cancer Biol 2013; 23: 553–560.
3 Lian J, Wu X, He F, Karnak D, Tang W, Meng Y et al. A natural BH3 mimetic induces autophagy in apoptosis-resistant prostate cancer via modulating Bcl-2-Beclin1 interaction at endoplasmic reticulum. Cell Death Differ 2011; 18: 60–71.
4 Lian J, Karnak D, Xu L. The Bcl-2-Beclin 1 interaction in (-)-gossypol-induced autophagy versus apoptosis in prostate cancer cells. Autophagy 2010; 6: 1201–1203.
5 Angelova SG, Krasteva ME, Gospodinova ZI, Georgieva EI. autophagy inhibition enhances pan-Bcl-2 nhibitor AT-101-induced apoptosis in non-small cell lung cancer. Neoplasma 2014; 59: 622–630.
6 Maiuri MC, Galluzzi L, Morselli E, Kepp O, Malik SA, Kroemer G. Autophagy regulation by p53. Curr Opin Cell Biol 2010; 22: 181–185.
7 Tang J, Di J, Cao H, Bai J, Zheng J. p53-mediated autophagic regulation: A prospective strategy for cancer therapy. Cancer Lett 2015; 363: 101–107.
8 Huang X, Wu Z, Mei Y, Wu M. XIAP inhibits autophagy via XIAP-Mdm2-p53 signalling. EMBO J 2013; 32: 2204–16.
9 Farrow JM, Yang JC, Evans CP. Autophagy as a modulator and target in prostate cancer. Nat Rev Urol 2014; 11: 508–516.
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