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连续受挫，诺华如何接招？
2026年9月8日，诺华宣布，其用于治疗1型强直性肌营养不良（DM1）的核心药物del-desiran，在全球III期HARBOR研究中未能达到主要终点。数据显示，与安慰剂相比，患者在视频手部张开时间（vHOT）这一核心指标上未显示出统计学意义的改善。
尽管在次要终点和探索性分析中（握力、定量肌力测试（QMT）总分、日常活动能力量表DM1-Activ，以及10米步行/跑测试）观察到了临床活性信号，且整体安全性与此前数据保持一致，但对于正处于多事之秋的诺华而言，这一临床失利无疑是一次沉重打击。
就在数日前，诺华因试验中出现三例死亡事件，紧急叫停了8项针对自身免疫性疾病和神经系统疾病的实验性CAR-T细胞疗法（rap-cel）临床试验。而其备受关注的Lp(a)药物Pelacarsen同样在III期研究中折戟。短短数日之内，仅Remibrutinib在复发型多发性硬化症（RMS）领域报捷。
更令投资者焦虑的是，del-desiran正是诺华以120亿美元收购Avidity所获得的核心资产之一。作为Avidity管线中进展最快的候选药物，del-desiran也是全球首个进入III期临床试验阶段的AOC（抗体寡核苷酸偶联物）药物。
这次临床失利不仅关乎一款产品的命运，更让市场忍不住追问：120亿美元，诺华买对了吗？
2025年10月，诺华与Avidity Biosciences达成收购协议，总对价约120亿美元，溢价率达46%，成为当年生物制药领域规模最大的并购之一。
通过这笔交易，诺华一举将Avidity的三款临床阶段AOC疗法收入囊中：del-desiran、del-zota和del-brax。诺华CEO Vas Narasimhan当时直言，Avidity的肌肉靶向AOC平台有望带来首创性疗法。
从战略逻辑上看，这笔收购确有充分依据：Zolgensma基因疗法的美国核心专利已于2026年1月到期，第一季度版税收入同比骤降超过1200万美元，诺华急需新的增长引擎填补缺口，而Avidity在神经肌肉疾病领域的布局恰好与诺华的罕见病商业体系高度协同。
del-desiran正是这笔交易中进展最快的资产。该药所针对的DM1是一种常染色体显性遗传的罕见神经肌肉病，其核心病因在于DMPK基因3’非翻译区发生CTG三核苷酸重复扩增，由此产生具有细胞毒性的异常mRNA。AOC技术的精妙之处在于，通过抗体介导的靶向递送将siRNA精准送达肌肉细胞，从基因转录层面沉默致病基因的表达，实现对疾病根源的干预。
HARBOR研究本计划为2027年的上市申请提供关键数据，如今这一进程不得不按下暂停键。诺华表示将评估完整数据集并与监管机构沟通确定后续开发路径，无论最终选择哪条路，都意味着时间和资金的进一步消耗。
del-desiran的折戟动摇了市场对120亿美元收购案的价值信心，那么同期收入囊中的另外两项AOC资产，又价值几何？
del-zota用于治疗适合外显子44跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD44）患者，诺华已提交加速批准申请并获得FDA优先审评资格。
del-brax在面肩肱型肌营养不良症中（FSHD）的I/II期FORTITUDE研究达到了主要生物标志物终点，KHDC1L和肌酸激酶水平均显著降低，全球约20万患者为其奠定了可观的潜在市场。
然而，两者距离真正的商业兑现仍有不短的距离，del-desiran的临床“复活赛”对诺华的AOC布局前景尤为重要。
客观而言，诺华愿意为Avidity开出120亿美元的价码，押注的从来不是一两个临床项目的成败，而是AOC作为新一代RNA递送平台的长期价值。
传统小核酸药物（siRNA、ASO）的递送系统，高效递送范围几乎局限于肝脏。这源于肝脏窦状毛细血管的内皮细胞具有天然高通透性，使其成为纳米颗粒和偶联物的主要富集器官。然而，绝大多数疾病的靶点并不在肝脏。
AOC的关键突破，在于将抗体的精准靶向能力与寡核苷酸的基因调控功能合二为一，让RNA药物跨越肝脏的限制，进入骨骼肌、心肌乃至中枢神经系统，形成兼具“精准递送”与“基因沉默”双重功能的全新范式。
实现这一跨越的核心，是Avidity AOC平台对转铁蛋白受体1（TfR1）的巧妙利用。TfR1在肌肉细胞膜上高表达，具备高效介导跨膜转运的能力。抗TfR1抗体偶联物被摄入细胞后，将siRNA载荷释放至胞质，对致病mRNA进行精准沉默。相较于病毒载体或LNP可能引发的免疫原性风险，AOC经由内源性TfR1路径进入细胞，机制上更为温和，临床安全性数据也提供了初步佐证。
回到del-desiran本身。尽管III期研究未能在主要终点上实现统计学突破，但次要终点中持续观察到的临床活性信号，恰恰证明了其生物学逻辑在人体中能够运转，致病基因的沉默确实发生了，只是转化的效率和幅度尚不足以跨越监管的统计学门槛。
这并非方向性错误，而是工程层面的优化空间，例如更高效的抗体设计、更精准的连接子策略、更优化的siRNA化学修饰。del-desiran的波折，正是AOC平台走向成熟过程中必经的磨砺。
小结：
面对接二连三的重创，诺华不仅需要冷静评估完整数据集以决定del-desiran的后续路径，更需加速推进del-zota的审评进程，同时从底层技术层面持续迭代AOC平台。在专利悬崖与管线阵痛的双重压力下，如何平衡短期业绩与长期创新，将是诺华必须直面的关键命题。答案不仅关乎一家公司的战略走向，也将深刻影响整个AOC疗法领域的未来格局。
1.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-delpacibart-etedesiran-del-desiran-phase-iii-harbor-study-treatment-myotonic-dystrophy-type-1-dm1
发布者：yian，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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