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乙型肝炎病毒（HBV）感染可导致急性肝炎和慢性乙型肝炎（CHB），并常发展为肝纤维化和肝硬化，最终演变成肝细胞癌。因此，HBV相关性肝病仍然是全球主要的公共卫生负担1。现有的治疗手段（如核苷类似物和干扰素-α）虽能抑制乙肝病毒复制，但难以清除其持续感染的主要因素—共价闭合环状DNA（cccDNA）2。cccDNA在病毒生命周期中扮演关键角色，它以微染色体形式稳定存在于肝细胞核内，是乙肝难以治愈的根源3。因此，寻找能有效抑制或清除cccDNA的药物是实现乙肝“功能性治愈”的重要突破口4。尽管近年来对cccDNA的认识不断深入，但针对这一靶点的有效小分子抑制剂依然匮乏5-8。
北京时间2026年1月28日，由复旦大学病原生物学系副主任陈捷亮教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院周庆同副研究员和中国科学院南海海洋研究所王俊锋研究员领衔的合作团队在美国化学会综合类刊物ACS Omega发表了题为“Identification of marine-derived compounds with potent antiviral activity in a recombinant HBV cccDNA cell model”的研究论文（图1）。该研究利用重组cccDNA细胞模型，从海洋微生物来源的天然产物库中筛选并鉴定出两种具有强效抗HBV活性，特别是针对cccDNA具有显著抑制作用的新型化合物—Austinol（W-609）和Asperfatsine C（KK8）。值得一提的是这两个化合物分别源自特定环境：Austinol为具有复杂的6/6/6/6/5五环骨架特征的杂萜类化合物，分离自中国南极科考站附近海洋土壤真菌（Aspergillus sp. SCSIO 05702）；Asperfatsine C则属于isoechinulin型吲哚二酮哌嗪，来源于我国南海中沙群岛海绵来源真菌（Aspergillus sp. SCSIO 41034），含有一个独特的长链脂肪酸结构。这两种海洋特境天然产物为开发具有全新作用机制的抗乙肝药物提供了宝贵的先导化学骨架。
图1.论文首页标题
该合作团队基于前期建立的HepG2-HBV/loxP重组cccDNA细胞模型9，对包含339个海洋来源天然产物的样品库进行了高通量药物筛选（HTS）。初筛和复筛结果锁定了5个具有显著抑制乙肝表面抗原（HBsAg）分泌且无明显细胞毒性的活性化合物（图2）。随后，在HepDES19细胞模型中通过乙肝e抗原（HBeAg）检测进行二次验证，最终确定了两个苗头化合物即W-609（Austinol）和KK8（Asperfatsine C）（图3）。
图2.基于重组cccDNA (rcccDNA) HepG2-HBV/loxP细胞模型的海洋来源化合物抗HBV活性高通量筛选。(A) HepG2-HBV/loxP细胞模型的原理；(B) 药物筛选实验的验证与优化；(C) 针对339种海洋天然产物抑制 HepG2-HBV/loxP细胞中HBsAg表达的高通量筛选；(D) CCK-8方法评估339种化合物的细胞毒性。
研究表明，这两个化合物均展现出纳摩尔级别的抗病毒活性。在抑制HBsAg分泌方面，Austinol和Asperfatsine C的半数抑制浓度（IC50）分别为 3.96 nM 和 4.89 nM；在抑制HBeAg分泌方面，两者的IC50值分别为 2.29 nM 和 2.97 nM，与阳性对照药物RG7834（IC50为2.00 nM）相当。更为重要的是，剂量–效应实验证实它们能有效抑制cccDNA：在HepG2-HBV/loxP细胞中，Austinol和Asperfatsine C抑制cccDNA的IC50值分别为69.24 nM和503.10 nM（图3）。
图3.苗头化合物抗HBV活性评估。(A) 五种海洋来源化合物在HepG2-HBV/loxP细胞中抑制HBsAg表达，RG7834为阳性对照；(B-D) 苗头化合物W-609 (Austinol) (B)和KK8 (Asperfatsine C) (C) 和HBV抑制剂RG7834 (D) 对HepDES19细胞中乙肝e抗原（HBeAg）的抑制作用；(E) 使用 Hirt 方法从 HepG2-HBV/loxP细胞中提取的HBV cccDNA之Southern 印迹分析；(F, G) Austinol (F) 和Asperfatsine C (G) 在HepG2-HBV/loxP细胞中剂量依赖性抑制HBV cccDNA；(H, I) Austinol (H) 和Asperfatsine C (I) 在HepDES19细胞中对HBV cccDNA的抑制作用。
复旦大学基础医学院博士研究生宋欣珞为该论文的第一作者，中国科学院南海海洋研究所王俊锋研究员、上海交通大学医学院附属瑞金医院周庆同副研究员和复旦大学基础医学院陈捷亮教授为共同通讯作者；共同作者包括复旦大学基础医学院博士研究生季瑜玥、中国科学院南海海洋研究所硕士研究生丛梦静、中国科学院上海药物研究所杨德华研究员以及对该研究进行部署、组织与指导的三亚深海化合物资源中心主任、复旦大学基础医学院王明伟讲座教授。这项工作得到海南省重大科技专项、国家重点研发计划和广东省重点领域研发计划等项目的经费资助。
全文链接：https://doi.org/10.1021/acsomega.5c10736
参考文献：
1.Schweitzer, A.; Horn, J.; Mikolajczyk, R. T.; Krause, G.; Ott, J. J. Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection: a systematic review of data published between 1965 and 2013. Lancet2015, 386 (10003), 1546-1555.
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3.Lucifora, J.; Xia, Y.; Reisinger, F.; Zhang, K.; Stadler, D.; Cheng, X.; Sprinzl, M. F.; Koppensteiner, H.; Makowska, Z.; Volz, T.; et al. Specific and nonhepatotoxic degradation of nuclear hepatitis B virus cccDNA. Science2014, 343 (6176), 1221-1228.
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5.Cai, D.; Mills, C.; Yu, W.; Yan, R.; Aldrich, C. E.; Saputelli, J. R.; Mason, W. S.; Xu, X.; Guo, J. T.; Block, T. M.; et al. Identification of disubstituted sulfonamide compounds as specific inhibitors of hepatitis B virus covalently closed circular DNA formation. Antimicrob Agents Chemother 2012, 56 (8), 4277-4288.
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2026-01-26
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