CRISPR受挫后，再生元2.75亿美元押注新一代基因编辑技术

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2025年12月1日，Regeneron Pharmaceuticals（再生元制药）与Tessera Therapeutics宣布达成合作，共同开发并商业化针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的基因编辑候选药物TSRA-196。

来源：Tessera官网

根据协议条款，再生元将向Tessera支付总计1.5亿美元的预付款（包含现金支付和股权投资），Tessera在未来还将获得最高1.25亿美元的近中期开发里程碑付款。

双方将平等分担TSRA-196的全球开发成本，并平分未来商业化利润。开发分工方面，Tessera将主导该药物的首次人体试验，后续全球开发与商业化工作将由再生元负责推进。预计在2025年底前向FDA提交TSRA-196的研究性新药申请及多项临床试验申请。

这项合作，可被视为再生元在基因编辑赛道上受挫后的“再出发”。就在协议签署一个多月前（10月27日），其与Intellia合作开发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法NEX-z，因患者出现了严重肝损伤而被迫暂停两项III期临床试验。面对安全性挑战，再生元并未放缓布局，而是转向了更具颠覆潜力的技术平台。

此次携手Tessera，背后凝聚着三层深思熟虑的战略判断：

首先，瞄准了AATD领域远未被满足的临床需求与可观的市场潜力；
其次，TSRA-196已获得令人鼓舞的临床前数据支持；
最后且至关重要的是，是Tessera所拥有的基因书写（Gene Writing™）技术平台，有望引领下一代基因治疗范式的变革。

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AATD：罕见病中的“高价值赛道”

AATD是一种由SERPINA1基因突变引起的常染色体共显性遗传病。该病主要累及肝脏与肺脏两个器官系统。Z等位基因变异会导致α-1抗胰蛋白酶（AAT）蛋白错误折叠并堆积于肝脏，引发炎症和纤维化；同时血液中功能性AAT蛋白不足，使肺部缺乏保护，易发展为慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺气肿。

尽管被归类为“罕见病”，AATD的全球患者人数估计已超过20万，主要集中于欧美人群。由于诊断意识不足和临床表现易与其他呼吸或肝病混淆，实际患病率可能被显著低估。

当前标准疗法存在明显局限：对症而非对因。无论是用于提升AAT表达的合成类固醇（伴随肝毒性风险），还是需终身每周静脉输注的外源性AAT替代疗法（成本高昂且具免疫原性风险），乃至作为终末手段的肝移植（供体稀缺、手术风险大、长期免疫抑制），均无法从根本上纠正基因缺陷。

因此，AATD成为了基因疗法理想的切入领域：其单基因遗传的机制清晰，靶点明确；同时，患者群体集中、现有疗法负担沉重，展现出可观的商业回报潜力。这正是再生元重金押注TSRA-196的核心逻辑——抢占这条兼具科学确定性与市场潜力的前沿赛道，推出一款能够实现“一次治疗、持久治愈”的AATD基因疗法。

临床前数据有力支撑

TSRA-196采用单次静脉注射给药的设计，旨在精准纠正SERPINA1基因中的致病突变，从而恢复肝脏持续、稳定地产生功能性α1-抗胰蛋白酶（AAT）的能力。该策略有望从疾病根源入手，实现对AATD病理进程的持久性逆转，而非仅缓解症状。

该疗法的另一大亮点在于其递送系统。TSRA-196的采用了Tessera自主研发的组织靶向非病毒递送平台，不仅能提升药物在肝脏的富集效率，同时避免了使用传统腺相关病毒（AAV）等病毒载体可能引发的预存免疫反应、肝毒性或中和抗体形成，显著提升了整体治疗的安全性与患者耐受性，为后续临床应用奠定了关键基础。

这一技术优势已在临床前研究中得到有力验证。在2025年5月美国基因与细胞治疗学会第28届年会上，Tessera公布的TSRA-196临床前数据令人振奋。在非人灵长类动物实验中，该疗法实现了“强劲的基因组编辑水平”，脱靶编辑现象罕见，且生殖组织中未检测到基因改变，展现出良好的安全性和耐受性，这一结果为其进入人体试验阶段奠定了坚实基础。Regeneron在合作公告中明确表示，该临床前数据充分支撑TSRA-196即将启动临床研究的计划。

Gene Writing：超越CRISPR的新一代基因医学引擎

再生元对TSRA-196的信心，更深层源于对Tessera底层技术平台的认可，其Gene Writing™技术代表了基因编辑范式的重大跃迁。

传统的CRISPR-Cas9系统可被视作一套高精度的“基因魔剪”。其核心机制是通过在基因组特定位点制造DNA双链断裂（DSB），进而依赖细胞自身的修复途径（如易出错的非同源末端连接或效率较低的同源定向修复）来实现基因敲除或小范围修正。

这种“先切割，后修复”的模式存在固有局限：它不仅在写入长片段治疗性基因时效率低下，更重要的是，DNA双链断裂本身可能引发不可预知的基因组重排、缺失或细胞毒性风险，为治疗带来了潜在的安全不确定性。

Tessera的GENE WRITING™ 技术平台则跳出了“剪切–修复”的范式，其设计灵感源于自然界数十亿年进化的“基因建筑师”——可移动遗传元件（MGEs）。这些MGEs 占据了人类基因组近一半，进化而来的功能是将新的DNA序列写入基因组中。相比CRISPR-Cas9，GENE WRITING™更像是一台自带墨盒、能直接融入原文书写的“智能打字机”。

它的三大核心“书写”能力如下：

改字母（碱基校正）：将任意错误的碱基对（如A-T）直接改写为正确的（如G-C）。
删改词语（小段插入/删除）：精准地插入或删除一小段DNA。
写入整章（完整基因插入）：其最革命性的突破在于，它能高效、完整无误地将整个治疗性基因序列整合到基因组指定位置。

MGEs已经进化出多种复制和整合的方式，这使得对基因组进行大大小小的改变成为可能。通过将治疗性DNA的长短序列写入人类细胞，GENE WRITING™不仅有望治愈几乎任何遗传性疾病，还具备向癌症等更广泛治疗领域拓展的潜力，有望为基因医学带来巨大的影响。Tessera已经设计、构建和测试了数万个工程和合成的MGEs，以创建可编程的基因书写系统，该系统可以高效、特异性和保真地书写和重写基因组。

再生元的基因编辑战略：多元布局与风险平衡

此次合作是再生元构建其基因编辑疗法管线的重要一步。近年来，再生元通过多项合作广泛布局：2024年4月，其与Mammoth Biosciences合作，以1亿美元预付款及最高3.7亿美元的里程碑付款获得超小型CRISPR系统，以拓展对更多组织与细胞类型的靶向能力；同时，与基因编辑明星企业Intellia Therapeutics达成长期合作，专注于开发针对神经和肌肉疾病的CRISPR疗法。

这形成了“前沿技术孵化+巨头开发赋能”的典型模式。像Tessera这样的新技术平台公司，擅长颠覆性创新，深受资本青睐，但缺乏临床开发和全球商业化能力；而再生元则拥有从研发、监管申报到全球销售的完整产业链经验。双方优势互补，形成了从技术原创到临床转化与市场拓展的完整合作。

然而，再生元的基因治疗之路也并非高歌猛进。在本文开头中提及的CRISPR/Cas9疗法NEX-z事件，无疑再次为CRISPR的安全性敲响警钟。

在此背景下，Tessera的GENE WRITING™技术平台因其无需切割DNA双链的独特机制而被寄予厚望，理论上有望规避由双链断裂引发的部分安全风险。然而，这仍是一项新兴技术，其能否最终突破基因治疗长期面临的安全性瓶颈，将是决定其未来前景的关键考验，也是业界持续关注的焦点。

结语

再生元与Tessera的合作，不仅是对一款候选药物的投资，更是对一种有望克服现有技术瓶颈的新兴平台的押注。TSRA-196在AATD领域的进展，将成为检验Gene Writing™技术临床潜力的关键试金石。它的成败，不仅关乎无数AATD患者的希望，也可能为整个基因治疗领域带来新的技术方向与安全标准。未来数年，随着临床试验数据的陆续揭晓，答案将逐渐清晰。药时代会持续关注！