企业家专访 | 世界镇痛日，君科华元创始人仲伯华教授谈镇痛新药研发的痛点

VX-548获批上市是镇痛新药研发的革命性突破，证明了NaV1.8阻断剂作为镇痛靶点的可行性。但是，VX-548口服有效，每12小时给药一次, 依从性良好；选择性高达30000倍，安全性也不错。我们认为就这个靶点而言，进一步改进和提升的空间有限。君科华元作为一个研发型的Biotech，应该将重点放到更可能取得突破性的方向。对我们而言，做me-too是没有出路的。

我不能说是国内从事镇痛新药研发最早的科学家，但是我可以说是国内坚持镇痛新药研发年头最长的科学家之一。

我的镇痛新药研发之路起步于二氢埃托啡的结构改造。二氢埃托啡应该是中国人研发的第一个创新合成镇痛新药。我是90年博士毕业的，二氢埃托啡是91年获批上市的。该药是至今最强效的镇痛药物之一，起效快，药到痛无。在当时可以说是“一片难求”。但它作用时间短，成瘾性强。

从1990年到1995年，我们在秦伯益院士的领导下，系统地开展了对二氢埃托啡的结构改造工作。那是一段非常宝贵的探索经历，我们取得了一些突破性的发现，比如发现了全球首个阿片μ/NOP双重激动剂，以及到目前为止也是全球唯一的阿片μ/δ/κ/NOP四个靶点的激动剂。也正是在那个时期，我们研发出了镇痛作用时间超长的μ/κ双重激动剂——盐酸噻吩诺啡。这些早期的工作为我后来设计多靶点药物打下了坚实的基础。

接着，我们的研究方向转向慢性神经病理性疼痛治疗药物的研发。包括普瑞巴林的结构改造、度洛西汀衍生物的研究以及钠通道阻滞剂的研发。

最大的感受应该是做创新药难，做镇痛新药最难。在从事镇痛新药研发的三十多年时间里，见证了太多的失败，真正体会到镇痛新药研发之痛。

我们知道，疼痛患者人数超过糖尿病、心血管和肿瘤病人之和；疼痛，特别是慢性疼痛对人类的生理和心理造成巨大的伤害，人们常常用“生不如死”来形容疼痛的不可忍受。

然而，镇痛领域自COX-2选择性抑制剂出现以来的二十多年时间内，FDA只批准了两款新机制的小分子镇痛药物，即偏向性阿片μ受体激动剂奥赛利定(Olinvyk，2020获批上市)和选择性NaV 1.8阻滞剂苏泽曲林（Suzetrigine，VX-548；2025年获批上市）；而奥赛利定在上市后的第4年就从美国撤市。

作为全球首个获批上市的“G蛋白偏向性激动剂”，奥赛利定旨在实现强效镇痛与成瘾的分离，曾获得FDA“突破性疗法”认定。但是临床研究结果表明，尽管奥赛利定的呼吸抑制有所减轻，但是成瘾性、恶心、呕吐等副作用依然存在，在我国被列为麻醉药品管理，其临床应用受到极大限制。奥赛利定从2020年8月获FDA批准上市，到2024年12月从美国撤市，其短暂的生命周期，令全球致力于镇痛创新的科研界倍感唏嘘。

西博帕多（Cebranopadol）的研发历程，更是将镇痛新药研发之“痛”体现得淋漓尽致。作为一款首创的NOP/MOP双重激动剂，它同样承载着实现“强效镇痛与低成瘾性”分离的梦想。这款由德国格兰泰公司发现的创新药，研发历程可追溯到2006年首次进入临床，历经近二十载，三十二项临床试验，受试者总数超过2200例，投入了巨大的资源，可谓一场名副其实的“研发马拉松”。西博帕多最初的核心目标，是攻克广阔的慢性疼痛适应症（包括慢性下背痛、糖尿病神经病变痛、骨关节炎痛和癌痛等），曾在2017年被FDA授予慢性下背痛适应症的快速通道资格。然而，西博帕多未能在任何一个慢性疼痛临床试验中证明其具备可接受的风险-收益比，最终导致其在该领域的研发陷入全面停滞。

回顾西博帕多近二十年的研发长跑，从最初雄心勃勃的针对慢性疼痛的广泛布局，到最终转向急性疼痛寻求突破，本质上是一种代价高昂的妥协和降维求生，这背后更是几代科研人员的勇气、心血与无奈。西博帕多的故事，再一次深刻诠释了镇痛领域科研界的感叹：做镇痛新药难，做慢性镇痛新药难上加难。

的确，2025年是镇痛领域令人振奋的一年，主要是有两个新机制镇痛新药获批上市，另有一个新机制镇痛新药取得重大进展。

第一个获批上市的镇痛新药是VX-548，于今年年初在美国获FDA批准上市，实现了非阿片类镇痛新药研发的原创性突破。作为高选择性的NaV 1.8抑制剂, 在腹部成形术和拇囊炎切除术后的急性疼痛模型中，高剂量组的镇痛效果显著优于安慰剂。

第二个获批上市的是安瑞克芬（HSK21542），今年5月在中国获NMPA批准上市，成为中国非成瘾性阿片镇痛新药研发史的一个里程碑。安瑞克芬是一种外周选择性的κ阿片受体激动剂，通过阿片κ受体的选择性激动作用和药物分布的外周选择性，最大限度地避免了成瘾性。临床研究证实，它对腹部手术后疼痛的镇痛效果不劣于曲马多，且恶心、呕吐等胃肠道副作用更少。

而前面提到的西博帕多在经历了慢性疼痛治疗领域的多次挫败后，在急性术后痛的两项III期临床试验中表现出色，显示了强大的镇痛效果。

但是我们必须清醒地认识到，这些突破尚未完全解决镇痛药物研发的两大核心痛点：慢性疼痛治疗药物的研发依然没有突破性进展，“强效镇痛”与“成瘾性”的分离依然没有实现。

慢性疼痛是镇痛领域真正的、远未被满足的临床需求。

急性疼痛和慢性疼痛是镇痛领域存在的两个截然不同的“战场”。对于急性疼痛，无论是阿片类药物的成瘾性，还是非甾体消炎镇痛药的胃肠道副作用，均不构成影响临床应用的主要障碍。可以说，在这个领域的“武器库”是相对充足的，无论是经典的非甾体抗炎镇痛药（NSAIDs），还是阿片类药物，基本都能满足临床需求。然而，无论是VX-548还是安瑞克芬均被批准用于急性疼痛的术后痛适应症；西博帕多也是在多个慢性痛临床试验失败后，在术后痛的两项III期临床试验中取得成功。

慢性疼痛不仅仅是生理创伤，更是一种混合了心理和精神创伤的长期折磨。长期的疼痛会引发或加重抑郁、焦虑，而这些负面情绪反过来又会加剧患者对疼痛的感知，形成一个恶性循环。这才是真正的“主战场”和“硬骨头”。

西博帕多最初就是为治疗慢性下背痛、骨关节炎痛等多种慢性疼痛而开发的，并获得了FDA的快速通道资格，但在近30项慢性疼痛适应症的临床试验中结果都不理想。

同样，被寄予厚望的VX-548，曾经在糖尿病外周神经痛的II期临床中看到希望，但在腰骶神经根病疼痛的II期临床中却没有显示比安慰剂更好的疗效。

因此，慢性疼痛治疗药物研发没有突破性进展应该是镇痛新药研发最大的痛点。

镇痛新药研发的第二个痛点是“强效镇痛”与“成瘾性等副作用”的分离依然没有完全实现。镇痛新药成瘾性降低的同时，镇痛强度往往也有所降低。

阿片µ受体偏向性激动剂奥赛利定具有与吗啡相当的强效镇痛作用，但是其成瘾性没有减轻，在我国被列为麻醉药品管理。μ/NOP双重激动剂西博帕多具有强效镇痛作用，但是在猴模型上仍显示一定的成瘾性。外周选择性的κ阿片受体激动剂仅对轻、中度急性疼痛有效。VX-548的镇痛效果与安慰剂相比，虽然能够做出统计学差异，但是其Effect Size还有待提高；而且其第二代产品VX-993在II期临床失败，也说明这条路依然充满挑战。

我们真正希望实现的，是既能彻底解决成瘾性，又能提供媲美甚至超越传统阿片的镇痛强度的药物，这才是真正的终极目标。

首先，我们认为从作用机制上寻求真正的突破，也就是做First-in-class（全球首创）的机制，才可能带来颠覆性的疗效。

其次，我们相信“单分子多靶点”是更优的“多模式镇痛”方案。临床上已经接受联合用药的“多模式镇痛”理念，而“单分子多靶点”是将不同机制整合在同一个分子上，通过协同或互补效应，理论上能更好的实现强效镇痛与安全性的平衡。

与抗肿瘤领域的三抗、三抗TCE和三抗ADC的研发思路类似，我们正在积极推进阿片受体三重激动剂和阿片受体四重激动剂的研发。其中已经进入二期临床的HY-1608是一款全球首创新药，药物机制是通过同时靶向三重受体，实现“1+1+1>3”的多模式镇痛作用：既发挥不同靶点的协同作用提高镇痛强度，又避免过度激动单靶点所致的成瘾性、呼吸抑制等阿片类副作用。

幸运的是，HY-1608的设计理念已经在临床前研究和早期临床研究中得到了验证：在非人灵长类动物猴模型中，HY-1608的镇痛作用比丁丙诺啡提高了10倍，效能达到100%，同时未见躯体依赖、精神依赖潜能，也未见呼吸抑制和瘙痒等副作用。

从成立第一天起，君科华元的理念就是“在中国做世界认可的创新药”。如今越来越多的中国新药成功“出海”，获得国际认可，这与我们的初衷不谋而合。

但我们也要清醒地看到，目前成功出海的药物，大部分仍属于“Best-in-class”（同类最佳）或“Me-better”的范畴，主要得益于MNC替补管线空白的需求。这固然是巨大的进步，但是我认为未来出海的趋势应该是First-in-Class药物，这样才能获得更大的国际认可和市场机会。我们相信，只有做真正的源头创新，才能让“中国新药”从“被认可”走向“引领全球”，这正是我们君科华元为之奋斗的目标。

君科华元致力于原创镇痛新药的研发，实现强效镇痛与成瘾等副作用的分离，在为急性疼痛提供强效镇痛的同时，为慢性疼痛提供新的解决方案。HY-1608二期临床试验进展顺利，我们已经望见了那一缕曙光。虽然具体数据目前还不方便透露，但是可以肯定的是我们离目标更近了一步。

如今，随着政策支持、资本助力与技术突破形成良性循环，中国Biotech正以更加稳健的步伐和更具战略性的布局，深度融入全球医药创新体系。

药时代编者按