辉瑞等大药企重返MC4R靶点，肥胖与厌食症治疗迎来新曙光！「药时代BD项目」

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在GLP-1药物如日中天之际，制药行业的目光正重新聚焦于一个更为“古老”且经过深度遗传验证的靶点——黑皮质素4受体（MC4R）。一波由生物技术初创公司和制药巨头辉瑞引领的创新浪潮，正在揭示该靶点在体重调控中“阴阳平衡”的双重潜力：既能用于治疗遗传性肥胖，也能用于对抗致命的食欲不振。

从挫折到复兴：MC4R的王者归来

MC4R是人体能量平衡中枢调控的关键开关。 Rhythm制药首席科学官Alastair Garfield博士解释道：“这是进化设计的一套系统，专门用于控制饥饿感、能量消耗和体重。”其深厚的遗传学验证基础，使其成为药物开发的理想靶点。

然而，MC4R的研发之路并非一帆风顺。十多年前，多家MNC公司的相关项目均因副作用等问题而折戟沉沙。如今，随着Rhythm Pharmaceuticals率先突破，于2020年将其MC4R激动剂Imcivree成功推向市场，并为第二代口服药物bivamelagon在获得性下丘脑肥胖症中取得积极二期数据，整个领域被重新激活。

Superluminal Medicines、Deep Apple Therapeutics和Congruence Therapeutics等初创公司正计划于明年将其MC4R靶向药物推入临床。正如Superluminal首席执行官Cony D’Cruz所言，Rhythm“出色地验证了这一领域”，为后来者降低了生物学风险，使他们能更专注于平台技术和新药开发。

辉瑞的逆向思维：拮抗剂瞄准未竟需求

当大多数企业追逐千亿规模的肥胖市场时，辉瑞却采取了一个引人注目的“逆向”策略。上月，辉瑞悄然启动了一项一期临床研究，探索其MC4R拮抗剂 PF-07258669，用于治疗老年人意外体重下降和营养不良风险。

据宾夕法尼亚大学荣休教授、辉瑞内科学部门前首席科学官Morris Birnbaum透露，这一转型源于其肥胖研发中遇到的经典副作用难题。在意识到激动剂路径的挑战后，团队果断转向了同样存在巨大未满足需求的领域——食欲刺激。

这一策略与其在肥胖管线上的挫折形成对比（先后终止了danuglipron和另一个早期项目），更凸显其差异化布局的智慧。食欲不振（或“老年性厌食症”）影响着约15%-30%的老年人，会导致肌肉萎缩、虚弱并增加其他健康风险，但目前治疗方案极其有限。Birnbaum指出：“目前制药界和投资界对食欲刺激领域缺乏热情，我认为这不是科学问题，而是对收入预期的认知问题。”

“阴阳平衡”：同一靶点的双重应用

MC4R领域的魅力正在于其机制的可逆性。

激动剂（ agonists）“激活”受体，模拟饱腹感信号，从而减少食欲、减轻体重。
拮抗剂（antagonists）“阻断”受体，模拟饥饿信号，从而刺激食欲、增加体重。

明尼苏达大学化学神经科学主任、Superluminal科学顾问Carrie Haskell-Luevano教授形象地称之为“阴阳关系”。“当我指导学生时，我会说，‘无论得到哪种分子都是胜利’——要么是减少食物摄入的激动剂，要么是增加食物摄入的拮抗剂。”

这种双刃剑特性正在催生多元化的研发格局。

除了辉瑞，Endevica Bio公司也正在开发一款名为TCMCB07的MC3/4拮抗剂肽，用于治疗癌症恶病质（一种严重的肌肉消耗综合征）。而Congruence公司虽然在主攻MC4R激动剂CGX-926用于减肥，但其首席科学官Sharath Hegde也证实，已有后续分子储备，可能开发用于食欲不振领域。

小结

MC4R赛道的复兴标志着肥胖治疗领域正从GLP-1的单一热点走向多元化、精准化的新阶段。初创公司利用经过验证的生物学加速创新，而巨头则通过差异化策略挖掘潜在市场。

正如专家所预测，食欲刺激领域可能重现肥胖药物的发展历程，在未来五到十年内迎来爆发。

MC4R靶点所蕴含的“阴阳哲学”，正为全球数百万面临体重失衡困扰的患者，带来前所未有的新希望。

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