分子胶是一类“诱导邻近”的小分子，通过拉近E3泛素连接酶与靶蛋白，使其被蛋白酶体降解；1990年代从环孢素A、FK506等免疫抑制剂中萌芽，2013年沙利度胺机制被阐明后迎来爆发，2024年起BMS、Takeda等巨头与诺诚健华、恒瑞等国内公司已在血液瘤、实体瘤、自身免疫领域布局十余条临床管线，2025的最新结构研究进一步揭示CRBN识别螺旋G环和表面模拟的新模式，为“不可成药”靶点提供精准设计路径。
Monte Rosa发现分子胶CRBN识别新规则，千种蛋白或可被精准降解
2025年7月3日，Science 发表 Monte Rosa Therapeutics 与多家机构合作的突破性研究，系统阐明了 CRBN 型分子胶识别底物蛋白的三种全新机制，显著扩展了可靶向蛋白范围。
团队首先通过计算与实验证实，除经典的 β-发夹 G 环外，人类蛋白质组中还有 1 424 种蛋白含有可招募 CRBN 的 β-发夹 G 环基序；随后发现 184 种蛋白中的螺旋 G 环同样可作为 CRBN 识别基序，成功验证 LCK、HCK、LYN 等激酶可被分子胶降解；最后证明 VAV1 等蛋白无需 G 环，也能通过表面模拟与 CRBN 形成三元复合物并被降解。
晶体结构解析揭示，这些新模式通过氢键与疏水作用与 CRBN 关键残基 N351、H357、W400 结合，实现“分子表面模拟”介导的招募。研究共鉴定出 1 633 种理论上可被 CRBN 型分子胶靶向的蛋白，为理性设计分子胶、攻克“不可成药”靶点提供了可复制的筛选框架与结构基础。
分子胶：跨国药企与国内玩家竞逐的下一个蛋白降解黄金赛道
2023至2024年全球已披露 13 起分子胶相关交易，总额逾 180 亿美元，艾伯维、默沙东、罗氏、百时美施贵宝（BMS）等 MNC 纷纷布局。BMS 740 亿美元收购新基后，拥有来那度胺、泊马度胺两款“度胺”分子胶，累计销售额近 900 亿美元，验证了赛道商业价值。
与 PROTAC 相比，分子胶分子量更小、可口服、易透血脑屏障，且能降解“不可成药”靶点，技术壁垒高、临床管线稀缺，处于蓝海阶段。
全球进度最快的三款候选药物均来自 BMS：Iberdomide、Mezigdomide、Golcadomide 正在 III 期治疗多发性骨髓瘤和 B 细胞淋巴瘤；卫材、安进、C4 Therapeutics 等也推进至 I/II 期。
国内公司快速跟进：诺诚健华 IKZF1/3 降解剂 ICP-490、恒瑞医药 HRS-3738、正大天晴 TQB3820、标新生物 GT919/GT929、格博生物 GLB-001/002 等已进入临床；万春医药子公司 Seed 与卫材达成 15 亿美元合作，布局神经退行性疾病。随着适应症从血液瘤向实体瘤、自身免疫及 CNS 疾病拓展，分子胶有望为国内药企提供弯道超车机会。
【药问药答】
资金有限，在分子胶和Protac两个赛道之间，您选择哪一个？
参考资料：Science重磅！分子胶领域重大突破：Monte Rosa公司发现分子胶新机制，千种蛋白有望精准设计（药界物语）；分子胶成新药研发下一个黄金赛道（中国医药报）
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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