一款长效激素疗法获批，以取代武田退市的甲状旁腺功能减退药物

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当地时间2024年8月12日，Ascendis Pharma宣布旗下长效激素疗法TransCon PTH（商品名：Yorvipath），获FDA批准上市，用于治疗成人慢性甲状旁腺功能减退（Hypoparathyroidism，HP）。

其意义在于，HP患者将迎来全球首款且唯一用于治疗HP的激素替代疗法。

HP，是一种由甲状旁腺激素（PTH）水平不足引起的内分泌疾病，较为罕见。美国HP的患病率为37/10万，其中术后HP患病率29/10万，非术后HP患病率8/10万。

我国缺少HP的流行病学资料，但由于其术后高发的特点，已然成为甲状腺、甲状旁腺和头颈外科手术后面临的主要临床问题之一。

目前，HP的传统治疗方案为大剂量补充钙与活性维生素D。虽然可以缓解低钙血症症状，提升血磷，但无法纠正PTH缺乏导致的低骨转换，无法恢复PTH依赖性的肾小管对钙的重吸收。

且传统治疗受个体差异影响，多数患者血钙水平只能维持于正常低限或略低于正常。又因是口服制剂，对胃肠吸收不良患者效果不佳，局限性较大。

Yorvipath作为一种长效PTH前体药物，可以替代患者体内缺乏的PTH，从而调节钙磷代谢，是一种更符合HP病理生理机制的对因治疗方案。

此外，2018年11月，Ascendis宣布与维梧资本（Vivo Capital）领导的投资者集团合资成立维昇药业，以在大中华区开发、生产和商业化其产品。

维昇药业拥有Yorvipath在大中华区的独家开发、生产和商业化权利。

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前文提及，Yorvipath是全球首款且唯一用于治疗HP的PTH替代疗法，而非全球首款获批的PTH疗法。

PTH最早由Sliye于1923年发现，后续十年间，北美多家实验室报道了PTH可以促进骨形成、增加骨量，改善骨的生物力学性能。

19世纪70~80年代，美国哈佛大学麻省总院研究证明，甲状旁腺素N端的34个氨基酸残基PTH（1-34）与由84个氨基酸组成的天然PTH具有相同的受体结合和激活功能。

2002年，礼来的重组人甲状旁腺激素类似物（1-34）特立帕肽（Teriparatide）获FDA批准上市，用于治疗骨质疏松。

2015年1月，FDA批准了Natpara（rhPTH1-84）作为钙剂和维生素D的补充药物，用于控制HP患者的低钙血症。

适应症范围之所以是HP引起的低钙血症，而非HP。主要考虑其对尿钙排泄的控制较为短暂（10-12h），使肾结石等远期并发症风险增加，加之存在骨肉瘤风险，FDA仅建议其作为钙剂和活性维生素D不能控制时的补充治疗。

Yorvipath则是一种持续释放的PTH1-34药物前体，利用“暂时连接”技术，将非活化的PTH1-34片段通过连接结构与惰性载体形成暂时连接，当暴露于生理pH和体温后，发生自动裂解反应。

因此，Yorvipath克服了PTH分子半衰期短的局限性。

值得一提的是，Natpara原研为美国的NPS制药公司，后被Shire（夏尔）引入。2019年1月，武田620亿美元“蛇吞象”收购夏尔，该产品书顺势纳入武田管线。

恰逢其时，2019年9月，Natpara因注射装置问题被FDA要求召回。随后三年，武田一直试图重新上市Natpara，但都遭到了FDA的拒绝。2022年，武田表示，计划最迟于2024年停产Natpara。

无论是Yorvipath还是Natpara，都可以将其简单理解为胰岛素的治疗模式。一个是甲状旁腺功能减退/丧失，体外补充甲状旁腺激素；另一个是胰岛功能障碍，体外补充胰岛素。

由此可见，即便Yorvipath如今获批，也将面临每日一次皮下注射，依从性问题；剂量把握不当，导致的血钙波动问题；以及潜在的骨肉瘤风险，当初Natpara上市时便附带相关黑款警告。

最后，就是价格问题。比如特立帕肽，在网上的价格就是5200元每支，1支20ug。

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2023年11月，Yorvipath早于FDA被欧盟委员会（EC）批准上市，用于治疗成人慢性甲状旁腺功能减退（HP）。

Ascendis的首席执行官Jan Mikkelsen先生在新闻稿中表示，该公司只用了8年时间就将Yorvipath从概念推动到获得欧盟批准上市。

福无双至，Yorvipath的获批之旅并没有像研发过程那般顺利。

2022年8月，Ascendis凭借III期PaTHway研究、II期PaTH Forward研究和以上两项研究的开放标签扩展研究数据，向FDA递交了该药物的上市申请。

2023年5月，FDA因担心Yorvipath或设备无法保证均一的递送剂量，决定暂不批准其上市。受此“负面”消息影响，Ascendis股价一度涨超20%。

随后11月，在与FDA沟通过后，Ascendis Pharma重新递交了该产品的上市申请并附加了新的TransCon PTH的生产控制策略才得以上市。

如今Yorvipath获批，将再次填补HP治疗的空白。

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未来两周，还有两款重磅药物等待FDA审评。一款是吉利德的PPARδ激动剂，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC），PDUFA日期为2024年8月14日。

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另一款是在再生元的双特异性抗体linvoseltamab，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，PDUFA日期为2024年8月22日。

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