新发现！精疲力竭的T细胞，还能恢复杀灭癌细胞的能力吗？这2点是关键

很多人可能不知道的是：人体的T细胞在长期工作之后也会进入到一种叫做“T细胞耗竭”的状态。“T细胞耗竭”指的是T细胞在长期工作之后，也会逐渐地失去原本的杀伤作用，这种情况常见于长时间的感染和肿瘤发展过程当中。T细胞耗竭被认为是导致肿瘤免疫细胞疗法效果不佳的一个重要的原因。

在此前的研究中，人们认为轻度的T细胞耗竭是可以通过免疫治疗药物进行逆转，但是对于已经精疲力竭的T细胞来说，逆转似乎是不可能的。事实并非如此，来自匹兹堡大学医学中心的新研究显示：即使是最疲劳的T细胞也可以重新“复活”，而其中的关键点之一就是供氧。让我们一起看看这项发表在新一期的《科学·免疫学》杂志上的研究。

该文章封面 | 图片来源：《科学·免疫学》杂志官网

在长期的和肿瘤对抗的过程中，T细胞尽管处于被激活的状态，但是肿瘤也会不断抑制T细胞的功能，长久以往T细胞就无法发挥正常的杀伤作用，最后就进入到耗竭的状态。令人意外的是，即使是长时间衰竭进入到最衰竭状态的T细胞，也保留了一些再次发挥功能的作用！研究团队在黑色素瘤小鼠模型中证实了这一结果。

在患有侵袭性黑色素瘤的小鼠模型中，研究人员深入分析了早期T细胞和终末期衰竭的T细胞的表观基因组，即T细胞DNA上控制基因表达的可遗传的分子标记。结果让研究人员惊讶的结果出现了：即使是表观基因组受损而无法修复的处于极度疲惫的T细胞，仍然有恢复的潜力。

在这里我们需要先了解T细胞激活的2个要素：T细胞受体和共刺激信号。T细胞受体就是我们常说的TCR，类似于识别器，当T细胞识别到表达不正常的特征时，TCR就会将信号传递到T细胞内；而后被识别到不正常的细胞还会给T细胞一个共刺激信号，只有当T细胞接收到了这两个信号，才会发挥杀伤作用。

在本次研究中，研究人员就给予最终耗竭的T细胞一个更强烈的共刺激信号（4-1BB共刺激域），使得共刺激信号表达更加强烈，从而增加了T细胞活性。而另一个很重要的关键就是：供氧。

之前对肿瘤组织的研究发现，肿瘤微环境中一个重要的环境就是低氧或缺氧，而这也是导致最终耗竭的T细胞的基因表达受损的一个重要原因。为此，研究人员对T细胞进行了重编程从而使得其可以抵抗缺氧，并使其分化为功能更强大的状态。研究结果显示，通过恢复氧气和改善T细胞的协同刺激，可以使最衰竭状态的T细胞恢复杀灭癌细胞的潜力。

研究人员表示，最终耗竭的T细胞被认为是导致免疫细胞治疗失败的一个重要原因——当T细胞无法从耗竭状态回复，免疫治疗往往可能就面临失败的结局。通过针对耗竭T细胞进行靶向供氧并进行共刺激域相关的药物，有望帮助促使耗竭CAR-T细胞恢复肿瘤杀伤作用。

T细胞耗竭已经越来越得到人们的重视，就像是人一样，即使你给他装备最好的工具，如果没有干劲可能也没有什么产出；T细胞也是如此，只有当T细胞走出衰竭的状态，才能更好地工作杀死癌细胞。希望随着越来越多研究的进展，可以帮助T细胞重新恢复活力，变成人们对抗癌细胞的重要帮手。

作者：CellPlus 审校：Coco

参考资料（向下滑动查看）

[1] B. Rhodes Ford et al, Tumor microenvironmental signals reshape chromatin landscapes to limit the functional potential of exhausted T cells, Science Immunology (2022). DOI: 10.1126/sciimmunol.abj9123. www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abj9123

[2] Reinvigorating ‘lost cause’ exhausted T cells could improve cancer immunotherapy.https://medicalxpress.com/news/2022-08-reinvigorating-lost-exhausted-cells-cancer.html

封面图来源：123rf