创新药国际化仅剩这2种高成本的方式了

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在国内创新药均无国际市场销售能力的时候，国内创新药国际化的方式只有4种，就美国市场而言，目前仅剩下在本地开设独立的临床试验、以包含本地的国际多中心临床试验MRCT这2种成本高昂的方式了。

缘起：桥接申报失败……

（1） ICH和桥接试验

遵循ICH规则是国际化唯一路径

20世纪80年代，欧共体为了提升自身在国际上的话语权，一直在探讨的政治及经济联盟，试图将欧洲各国发展为“欧洲统一大市场”，在医药领域，为了朝着发展“统一大市场”的方向发展，率先提出了协调各区域药品监管。

与此同时，20世纪80年代的美国正在爆发一种全新的“瘟疫”——艾滋病，自1981年美国CDC首次发现艾滋病的短短3年，仅报道的病例便达到了3064例，其中死亡1292例，当时的医务人员对这种恐怖的疾病束手无策，在越来越多绝望艾滋病患者死亡病例的压迫下，FDA弗兰克·杨局长在1987年推出了快速通道，允许放宽如艾滋病、肿瘤等危及生命疾病的试验药物审核限制，艾滋病患者能够合法合规的尝试临床药物，这是美国FDA首次为了无药可用的患者放宽监管要求。

在1989年WHO 药品监管当局会议（ICDRA）上，美国FDA带着可以为无药可用的患者可放宽监管要求的理念与各地区监管机构和行业协会共同构想出ICH，1990年ICH正式成立，其使命是为了全球制药企业以最节省资源的方式开发、注册和维护安全、有效和高质量的药物，共同协商监管药品质量、安全及有效性三大方面，而药品监管的根本就是在风险和收益之间进行权衡，清楚ICH的“E5 Ethnic Factors/种族因素”指南规则，就能知道在满足特定条件下，可以用更低的成本进入国际市场。

桥接试验的价值

药物的临床是以少量数据模拟真实世界的情况，因此在临床试验过程中的方法必须合理才能被广泛认可，而人类主要分为白种人、黄种人、黑种人、棕种人，药品在黄种人身上有效不一定在白种人身上有效，所以各地对于国外临床试验数据都比较谨慎，为此ICH E5里面专门提到“Bridging Study/桥接研究”。

桥接研究是在新地区进行的补充研究，提供新地区的安全性、有效性、剂量和给药方案的药效学或临床数据，企业没有必要在新地区重复进行药物的全部临床研发过程，可以全部或部分的接受国外临床研究数据，以支持药物在新地区的注册审批，桥接研究实际上是种因无药可用患者而出现的宽监管产物，通过桥接研究进入新市场成本及风险更低，以此鼓励未满足临床需求的药品研发。

理论上来说在A地完成I、II、III期临床后，只要做个简单的桥接研究，是可以在B地注册审批上市的，前提是B地认为A地数据是足以代表B地的情况，就美国市场而言，药企是可以通过与美国FDA协商讨论这9大基本问题后，通过桥接研究申请上市。

桥接研究诞生于几十年前的ICH，在2017年才加入ICH的中国却非常普遍……

（2）中国史无前例的审批速度

默沙东9价HPV疫苗在2015年5月7日递交临床申请，从递交申请到获得上市批准总共历时1095天，而从递交上市申请到获得批复只用了8天，创下历史最快速度，其中最重要的原因之一就是桥接研究的佐证。

当时疫苗有效性的终点指标是发生癌症或者出现宫颈上皮内2级以上瘤变，但从感染HPV到发生瘤变形成恶性肿瘤，可能需要10-20年，若使用这种标准，疫苗临床总耗时极其长，HPV9也难以快速在国内获批，桥接试验是最理想的选择。

在收到九价HPV疫苗进口注册申请后，监管部门将其纳入优先审评程序，多次就产品在境外临床数据及上市后安全监测情况与企业沟通交流，并基于之前四价HPV疫苗获批数据的基础，有条件接受境外临床试验数据，与境外临床数据相桥接，在最短时间内，有条件批准了产品的进口注册。

药审中心生物制品临床部审评员邵杰表示，有条件审批关注了临床试验对象的人种差异。境外临床试验研究数据显示，九价HPV疫苗临床试验有2000余例的亚裔人群，分布于中国香港、中国台湾、日本、韩国等。将纳入临床试验的中国香港、中国台湾人群单独分析，发现与全球人群的结果是一致的，这是将进口九价HPV疫苗纳入有条件批准的基础。

虽然国内很普遍，但ICH的主要成员FDA对桥接研究的认可度在逐渐降低……

（3）FDA考试要求提升

信达生物告诉大家，以单一非本地数据申报方式是走不通的，而和黄医药也告诉大家，低成本的通过非本地试验结合本地桥接申报也走不通了，目前国际多中心MRCT申报几乎是唯一可选的方式了。

百济神州全球研发负责人汪来曾表示，2018年底百济神州启动泽布替尼头对头伊布替尼的ALPINE研究，伊布替尼当时在美国对慢性淋巴细胞白血病的治疗费用大约在12万美元/年，且入组的患者中，300多名是使用伊布替尼的患者，许多患者需要用药几年，买药的费用加上临床本身的费用十分巨大。

注：百济神州BTK抑制剂泽布替尼MCL适应症是根据中国开展的单臂Ⅱ期临床研究BGB-3111-206和澳大利亚开展的全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验BGB-3111-AU-003获批的，上市后仍在进行的III期试验是国际多中心

方式1在新进入市场中开设本地独立临床试验进行申报是最稳妥但成本也是最高的方式，在本地开设独立的临床试验需要有足够多的本地临床资源，而国内创新药企业仍处于探索国际化阶段，暂未有企业以该方式进行申报。

方式2通过包含海外市场本地的国际多中心临床试验MRCT申报是目前最具性价比的方式，这能够同时进军多个区域的市场，并且迅速招募到足够受试者，但对管理能力以及方案设计的考验要求较高，要熟悉ICH成员国的监管规则，也要跟监管方充分沟通，必须要满足申报地监管方的人种多样性要求，避免监管部门认为其代表性不足而拒绝。

在药物研发全球化的的背景下，不同区域和国家监管机构能够接受多区域临床试验（Multi-Regional Clinical Trials, MRCT）数据作为支持药物（医药产品）批准上市的主要证据来源已经变得很重要，为了形成统一的监管观点，ICH在2017年推出了多区域临床试验计划与设计的一般原则，即E17指导原则。

2017年，ICH 提供了额外的指导文件 E17, 讨论了使用MRCTs的并行全球注册策略。E17 建立在 E5 的原则基础上，反映了一个正在形成的共识，即国际多中心试验优于单一国家试验。MRCTs更有效的促进了药物开发,避免重复，允许更早创新,加强基础设施建设，尽早建立新的治疗标准可能会影响后续药物开发。

历史上，亚洲国家在MRCTs中几乎没有参与，亚洲国家主要是依赖在MRCTs完成后进行桥接试验，FDA认为这不利于亚洲国家的患者，FDA非常鼓励中国的患者参与多区域临床试验。

方式3非本地试验结合本地桥接通道已逐渐关闭，即便和黄医药索凡替尼属于未满足临床需求的药品，不仅得到孤儿药资格，也获得了快速通道资格，并且也曾经跟FDA达成一致，但最终结果却是仍然要纳入更多美国患者，毕竟FDA从来没有说明要有多少比例人群必须是美国人群，正因如此才能改变标准，才令市场大跌眼镜，这足以说明非本地试验结合本地桥接通道已经关闭。

2022年2月6日FDA肿瘤卓越中心主任Rick Pazdur医学博士曾表示，过去的几十年，接受桥接试验而不强制要求额外的对照试验来确定安全性和有效性的审批灵活性通常应用在被证明是合理的几乎没有其他选择、通常都满足了未满足的医疗需要，

2022年3月4日和黄医药的业绩交流会上，其首席科技官苏慰国表示对索凡替尼在美国的审批进程充满信心，和黄医药上市失利后的交流会中也表示，递交申报前公司曾与FDA达成一致，但今年FDA根据对全局肿瘤药物的了解，一直在改变标准。

方式3失败：2022年5月2日和黄医药发布公告表示FDA认为当前基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。

方式4以单一非本地数据申报被严厉批评，基本可以说完全关闭，信达生物案例表明FDA已拒绝了非本地试验数据进行申报上市。

方式4失败：2021年12月14日FDA肿瘤卓越中心主任Rick Pazdur医学博士明确表示，依赖来自单个国家（例如中国）的患者数据的新药申请存在问题，与美国为增加临床试验患者多样性所做的努力背道而驰，而多样性是至关重要的，FDA也表示需要努力遏制这个现象。

（4） 2022年的主要考生

2022年是国际化全面启航之年，目前传奇生物、信达生物、万春医药、和黄医药、君实生物已经参与考试，其中传奇生物满分录取，而信达生物、万春医药、和黄医药被FDA判为不及格。

君实生物尚未打分，虽然与和黄医药一样属于未被满足临床需求，也被FDA指出现有的临床数据可以支持申报，但能否获批也尚不可知，毕竟孤儿药、加速审批、优先审评、快速通道、突破性疗法并不是免死金牌，即便突破性疗法认定的药物上市成功率也仅50%左右。

2022年过将半，今年还有百济神州PD-1替雷利珠单抗二线食管鳞癌适应症将于2022年7月再次参加考试，而在2021年5月向FDA递交PD-1派安普利单抗的康方生物尚未公布预期审评决定日期，但市场预期预计是2022年/2023年左右，也有望2022年一同参加考试。

创新药企业不仅在资本市场的大跌，也遇到了疫情阻力，尚不清楚FDA何时能够现场核查，虽然信达生物、万春医药、和黄医药进军美国市场受阻，但路遥且曲，大家都处在最开始的起跑线，在都无国际销售能力的情况下，只有真正具有研发能力的药企才能胜出。

俄罗斯工程院外籍院士、昆翎医药联合创始人张丹博士曾向财经网解释道，“现场检查是必须的，FDA会特别关注整个生产线的管理系统，另外还有可能与相关人士进行现场沟通交流，这是仅通过视频无法做到的，君实生物所面临的挑战，并不是因为临床试验设计中入组病人是否具有代表性，而是工业生产方面质量控制的要求。而且由于疫情原因，没有办法配合美国FDA进行现场检查，但这并非是不能解决的。”

张华考上了北京大学，李萍进了中等技术学校，小明在百货公司当售货员，有人是张华，有人是李萍，有人是小明，大家都有美好的未来……

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