PD-1赛道越来越热闹。3月24日，复宏汉霖的PD-1单抗斯鲁利单抗获批上市，中国医药市场迎来了第7款国产PD-1单抗。
如今PD-1单抗已经成为全球最成熟的产品，相关统计显示，全球PD-1靶点药物临床试验总数量已超过3400余项，其中中国（CDE注册）为675项，约占全球总数的20%，几乎涵盖所有的癌症适应症。
斯鲁利单抗上市后，国内PD-1市场的竞争将更加内卷，再加上海外产品的冲击，PD-1市场留给剩余创新玩家的时间已经不多了。
受益于PD-1的火爆，免疫治疗成为目前肿瘤领域受关注最高的疗法。
但与PD-1火爆形成鲜明对比的是，同为免疫治疗的CTLA-4抑制剂却鲜有产品获批，至今全球仍仅有百时美施贵宝（BMS）的伊匹木单抗（Y药）一款产品上市。
你要知道，CTLA-4抑制剂才是世界上第一种获批上市的免疫检查点抑制剂。
早在2011年，Y药就在日本获批，开启了免疫疗法的先河，比第一款PD-1产品获批整整早了三年。“CTLA-4之父”詹姆斯·P·艾利森还因为发现CTLA-4蛋白，于2018年获得了诺贝尔医学奖。
那究竟是何原因阻碍了CTLA-4靶点的发展呢？放眼未来，CTLA-4靶点又有怎样的发展趋势呢？
01
险些被放弃的“神药”
虽然CTLA-4抑制剂开创了免疫疗法的先河，但在刚推出的时候却并不怎么受待见。
Y药上市初期，尽管在恶性黑色素瘤的治疗上疗效突出，能够有效延长患者的生存期，但无奈于过高的副作用几率，大幅限制了它的使用场景。
根据临床试验数据，Y药试验组患者中位总生存期达10个月，对照组仅为6个月；Y药组患者一年期生存率46%，对照组仅25%；Y药组患者两年期生存期24%，对照组仅14%。
虽然各项数据几乎翻倍，但却是用极高副作用概率换取而来的。作为免疫抑制剂，Y药极容易过度激活免疫系统，超过70%的患者会出现腹泻、皮疹等副作用，更有甚者还因免疫系统过度激活而死亡。
如此背景下，CTLA-4抑制剂头上首款免疫疗法的光环愈发暗淡，再加上后来PD-1抑制剂的强势崛起，导致后续大量的药企都“放弃”研发CTLA-4抑制剂，将研发的重点放到PD-1抑制剂之上。
回过头来看，PD-1抑制剂的价值毋庸置疑，但CTLA-4抑制剂也并非一无是处。虽然CTLA-4抑制剂可能会导致严重的副作用，患者的整体数据也并没有那样亮眼，但在Y药的患者中，却出现了一批“超级幸运者”。
在Y药的回访中，3年存活率约25%，这一数据虽对比化疗有了翻倍的进步，但概率却依然很低。然而，当我们将时间轴继续拉长至10年，就会惊人地发现，Y药的10年存活率也同样超过20%。
数据背后意味深长，Y药并非无效，而是使用条件太过于严苛，极容易出现副作用反应。而一旦在正确的患者身上使用，那么就会出现这样几乎“治愈”的神奇情况。
如此来看，Y药并非一款完美的产品，在它身上依然存在极大的改善空间，如果产品能够进一步得到完善，那么CTLA-4抑制剂或将大有可为。
02
CTLA-4靶点机制争议
虽然CTLA-4抑制剂被认定为第一代免疫抑制剂，但这个靶点的作用机制直到目前依然存在争议。
最开始，CTLA-4抑制剂的机制被认定为解除对初始T细胞的“阻碍”，并准许它们在淋巴结中被激活，然后迁移到肿瘤部位对肿瘤细胞进行杀伤。
CTLA-4是一种与T细胞上的CD28有高度同源性的蛋白，他们都可以与B7分子（CD80和CD86）相结合。虽然这两种细胞的同源性高达70%，但功能却完全相反。
CD28属于共刺激性免疫检查点，与B7分子结合后，负责向T细胞传递激活信号，促进T细胞分化、增殖为效应细胞；而CTLA-4属于共抑制性免疫检查点，与B7分子结合后，负责向T细胞传递抑制信号，抑制T细胞的活性。
T细胞的活化激活总共需要两步：首先T细胞需要完成抗原识别，即MHC呈递的抗原信息与T细胞的TCR结合；然后需要协同共刺激分子，即B7蛋白与CD28受体蛋白结合，启动免疫应答。
由于CTLA-4与B7分子的亲和力更高，因此会竞争和阻断CD28对T细胞的激活作用，从而造成对初始T细胞的“阻碍”，抑制T细胞的增殖和活化。CTLA-4抑制剂正是通过阻断CTLA-4，从而重新激活T细胞分化、增殖为效应细胞。
然而，随着人们对于CTLA-4靶点的逐渐熟悉，行业中开始出现另一种关于CTLA-4靶点机制的推测，这也成为CTLA-4抑制剂的重要破局方向。
这种观点认为，CTLA-4抑制剂并没有通过阻断CTLA-4与B7间的作用来发挥抗肿瘤功效，而是通过抗体Fc受体介导的ADCC效应，有效清除高表达CTLA-4的肿瘤局部调节性T细胞（Treg），从而解除Treg的免疫抑制效应，达到抗肿瘤效果。
Treg细胞是一种抑制免疫功能的细胞，当T细胞与感染之间的战争结束后，Treg细胞就会发出攻击停止信号，从而抑制免疫效应。
目前，究竟CTLA-4靶点的机制是免疫检查点阻断，还是Treg的清除，亦或者两者共同起作用，仍存在很多的争议。
对于药企而言，究竟CTLA-4抑制剂是做成靶点阻断为主的类型，还是做成Fc段介导的具备强ADCC效应的类型，依然是一个艰难的选择。
尽管仍存在很多的不确定性，但新一代CTLA-4抑制剂已然成为业界研发的新方向，首先要做的就是降低毒副作用，一场CTLA-4抑制剂的减毒升维战已经打响。
03
CTLA-4抑制剂的减毒升维战
纵观全球CTLA-4抑制剂市场，创新是发展的主流方向，基于技术上的差异性，目前CTLA-4抑制剂已经形成多个分支方向。
传统CTLA-4抑制剂方面，唯一上市的Y药，阿斯利康的曲美木单抗（Tremelimumab）被认为最有可能成为下一个上市的CTLA-4产品。
2020年，Tremelimumab与PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Durvalumab）联用获得FDA授予的一线治疗肝细胞癌孤儿药资格。目前Tremelimumab已经完成临床三期试验。
创新方面，推出首款CTLA-4抑制剂的BMS公司依然走在行业前列。
在CTLA-4靶点新机制争论出现后，BMS公司就开始对CTLA-4抑制剂做出重大改革，设计出产品BMS-986218，并于2017年进入临床。这款创新型的产品正是应用了全新的Fc修饰来增强ADCC功能的理论，通过消除Treg达到效果，有望大幅降低毒副作用。
同样针对Fc修饰来达到效果的，还有BMS的另一款产品BMS-986218，以及Agenus公司的AGEN1181等产品。
除了针对Fc的修饰，BMS公司还在Y药基础上，增加了掩蔽肽，从而形成新产品BMS-986249。这种产品可以利用肿瘤微环境中特定高表达的蛋白酶，来选择性激活Y药，减少外周组织的毒副作用。
基本上，目前所有新型CTLA-4抑制剂路线全是在BMS公司的两种方法上进行迭代，而这些设计能否奏效，依然需要看后续的临床数据结果。
国内企业方面，天演药业、信达生物、和铂医药、祐和医药等设计的CTLA-4抑制剂，均属于新一代CTLA-4抑制剂。除自主研发，恒瑞医药在去年11月份刚刚耗资11.85亿元收购了基石药业CTLA-4单抗CS1002的大中华地区权益。
对于恒瑞医药这样一家老牌企业而言，为何要耗资不菲去收购一个前景未被证明且处于临床早期的CTLA-4抑制剂呢？
04
打破PD-1内卷的排头兵
恒瑞医药布局CTLA-4抑制剂，除了看重管线本身，更是一次针对未来的布局。
随着PD-1行业内卷的不断加剧，为了获得差异化竞争优势，PD-1联合用药已经成为大多数药企的破局方向。
起初，药企将PD-1联用的方向锁定在化疗和放疗上。直至2015年，BMS公司Y药联合O药的双免疫疗法在黑色素瘤适应症获得FDA批准，才成功让免疫联合治疗方案逐渐被行业内所接受。
按照主流的观点，CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂相互协同。CTLA-4抑制，不仅可以促进更多免疫细胞的产生，还能清除掉肿瘤周围起到反作用的Treg细胞，起到免疫增强的作用；而PD-1，则是阻断肿瘤细胞的伪装，让T细胞火力全开，进一步放大免疫疗法的疗效。
今年3月18日，BMS公司的LAG-3抗体Relatlimab联合PD-1疗法被获批用于治疗转移性黑色素瘤，让LAG-3成为继CTLA-4和PD-1后，全球第三个获批的免疫检查点抑制剂。
除CTLA-4和LAG-3，TIGIT也是目前比较接近于成药的靶点，但可惜罗氏子公司基因泰克的TIGIT单抗Tiragolumab与PD-L1联用方案，在3月30日以失败告终，暂时无缘获批上市。
过去两年，几乎所有靶点都进行过与PD-1的联合试验。但在所有的联用靶点中，CTLA-4是除化疗外，药企开展联合试验最多的靶点，这使得CTLA-4抑制剂肩负起打破PD-1内卷的重担。
在2019年举办的欧洲医学肿瘤学会年会上，BMS公司公布了Y药联合O药黑色素瘤III期临床研究CheckMate-067的5年结果。OY治疗组5年总生存率52%，O药单药治疗组5年总生存率44%，Y药单药治疗组的5年总生存率26%，联合用药效果显著。
也正是依靠与O药的联用方案，Y药营收近三年的持续增长，年化复合增长率达16.6%。由此足以从侧面说明，CTLA-4抑制剂与PD-1联合用药的爆发潜力。
尤其是国内PD-1产品愈发内卷的当下，BMS这种免疫联合治疗方案值得国内公司学习，恒瑞医药耗巨资收购CTLA-4抑制剂背后，或也是为了自家PD-1产品进行铺路。
毕竟，CTLA-4抑制剂已经成为免疫联合治疗方案的关键一环，同时也是热门双抗产品的重要靶点。康方生物的PD-1、CTLA-4双抗产品已经在去年9年申请上市，有望成为国内首个上市的PD-1 双特异性抗体；康宁杰瑞的PD-1、CTLA-4双抗产品也刚刚完成三期临床试验。
中国药企集中涌入PD-1赛道后，显然产能已经过剩，如何找到差异化的发展之路将是它们下一步需要考虑的问题，CTLA-4靶点或许正是差异化的答案之一。
通过与CTLA-4靶点联用或是做成双抗，能够有效的让自家PD-1产品走出红海，获得差异化市场竞争力。
随着更多基于CTLA-4靶点产品的获批，免疫联合治疗方案或将逐渐成为主流，也有望进一步拉动PD-1产品的规模增长。
文／林晓晨
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