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2021年营业收入12亿美元，同比增加281%，现金储备66.2亿美元（含部分今年1月诺华3亿美元预付款），比上年增加19.6亿美元，足以支撑5年以上全球化征途。 而长期处于舆论顶端的开支数据开始收敛，净亏损14亿美元，比上年减少2亿美元，同比收窄13%。销售、一般及行政管理费用9.9亿美元，同比增加65%，远低于产品收入增速（+105%），转化效率提升。研发投入15亿美元，高居国内药企首位，相对克制的增速（+15%），带来的是全球布局下的100多项临床试验，撬动众多创新研发管线进入全球收获期。 从争议形象到行业标杆，百济神州是创新药阵营里走在最前面破冰的探索者，成败得失超越自身范畴，足以启迪整个产业。 国内生物技术尚需积淀蓄力，大规模出海时机不成熟，但散点突破是可能的，今年有4个药物闯关FDA胜算较大。 当地时间2月28日，传奇生物靶向BCMA的CAR-T疗法西达基奥仑赛获得FDA批准，顺利登陆美国市场。 这是国内Biotech首次在新兴疗法领域实现出海突破，也是继百济神州泽布替尼之后，第二款获得FDA批准的中国创新药。 西达基奥仑赛的底气在于为靶向BCMA的多发性骨髓瘤BIC产品，在美国多项注册性临床中取得98%ORR及sCR83%，优于已上市产品Abecma、同类在研产品及双抗、ADC。 国际多中心临床付出的代价巨大，传奇生物2021年研发费用2.979亿至3.218亿美元（药明巨诺、科济药业2021年研发费用3.5亿元人民币左右），直接把母公司金斯瑞生物科技拖入亏损。 君实生物特瑞普利单抗鼻咽癌适应症获FDA优先审评，有望今年4月获批，成为中国首个在美上市的PD-1单抗，从而探索出凭借罕见病适应症出海之路，根据君实方面的信息，可能不需要头对头研究，会更容易得到海外监管机构的灵活处理。得到FDA背书后，可助推在新加坡、澳大利亚的上市速度，后期还可拓展欧洲、南美及东南亚市场。 百济神州PD-1替雷利珠单抗针对二线鳞状食管癌（ESCC）的新药上市申请，预计将在最晚今年7月12日得到FDA审评结果。此次申报凭借的是全球3期临床试验，纳入512例来自亚洲、欧洲、北美的11个国家或地区的患者，近40%患者是在中国以外招募，其中也覆盖了美国多个临床试验中心，广泛的全球多中心试验数据，目前来看应该能够满足FDA的审评要求，从而有望实现PD-1在常见瘤种里的出海突破。 百济神州的首个出海产品，泽布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）已向FDA递交新适应症上市申请，目标决议日期为今年10月22日，获批可能性较大。目前泽布替尼已经在全球45个国家获批。 在当初创新药企偏向以中国临床数据申报海外上市的氛围中，百济神州没有抱幻想、走捷径，依然坚守在外界评论中的“烧钱黑洞”——全球多中心临床，这与不愿流俗的高标准风格有关，也与管理层对海外监管规则的理解深度有关。 本次财报中，泽布替尼是最耀眼的明星，在美国全年销售额为1.157亿美元，同比增长535%，其中Q4销售额5590万美元，占比接近全年一半，处于加速放量的状态。 在美国市场，泽布替尼2021年已新增两项适应症，今年底有望再增两项适应症，成长潜力巨大。同属BTK抑制剂的伊布替尼2021年全球销售收入达96.83亿美元，而泽布替尼在头对头对比中战胜伊布替尼(达到经研究者评估的ORR优效性，78.3% vs 62.5%，实现12个月PFS率显著提高，94.9%vs 84.0%)，并展示出比苯达莫司汀+利妥昔单抗（B+R治疗方案）更优疗效（预估24个月PFS率为85.5% vs69.5%），跻身NCCN指南CLL/SLL一线疗法推荐，提升医生患者认可度。中金研报里预计，随着新适应症在海外的拓展，泽布替尼有望于2028年在全球取得风险调整后142亿元人民币销售峰值。 先知先觉，国产创新药出海的标准路径，百济神州早在2018年底即开始探索。 泽布替尼先后开展ALPINE研究和SEQUOIA研究，属于标准的全球多中心架构，均为头对头试验，针对临床具有统治地位的伊布替尼和B+R治疗方案发起挑战，成功证明自己的同类最优潜力，为今日国际化打下坚实基础。 而在中国，以泽布替尼纳入医保后的增长情况来看，很可能已成为国内BTK赛道市占率最高的产品，目前也是纳入医保后月治疗费用最低的BTK。 泽布替尼走向辽阔的全球舞台，在超过25个国家开展30多项临床试验，入组受试者超过4000人，其中超过3000人来自海外入组，已在美国、中国、欧盟、英国、加拿大和澳大利亚在内的45个市场获批多项适应症，另有针对多项适应症的40余项新药上市申请正处于药政审评中。 基于全球化能力，百济神州替雷利珠单抗可望挣脱国内PD-1内卷化的泥潭。 整合海外资源开展差异化联合疗法。今年初，百济神州合作伙伴Leap Therapeutics宣布，替雷利珠单抗+DKK1单抗联合治疗胃癌/胃食道结合部癌的二期临床试验取得积极数据，总体ORR为68.2%，其中 DKK1高表达亚组为90%；总体mPFS为10.7个月，其中DKK1高表达亚组为11.9个月。 胃癌是全球第三大癌症死因，化疗在过去几十年里是一线治疗的首要选择，效果有限，晚期或转移性胃癌患者的5年生存期只有5%。治疗刚在去年获得重大突破，BMS的O药获得美国FDA批准，首次为胃癌/胃食道结合部癌患者带来一线免疫组合疗法。 百济神州DKK1联合疗法也能响应这一广泛的未满足的临床需求。 进入海外市场远离同质化竞争。替雷利珠单抗临床阶段之初即采取全球化开发策略，先后开展了约50项临床，目前共有11项全球关键性临床研究正在展开，覆盖肺癌、食管癌、胃癌和肝癌多个重要适应症，已在全球35个国家地区入组约9000名受试者，海外入组患者近3000人。 广泛的临床研究项目助力申报，特别是与诺华达成全球合作后，进一步使得替雷利珠单抗在美国、欧洲以及其他海外市场的获批成为可能。 针对肝细胞癌（HCC）患者一线治疗的全球性3期临床试验主要结果可望在今年Q2公布。 替雷利珠单抗计划今年在美国提交针对一线鼻咽癌（NPC）和肺癌以及在欧洲提交针对肺癌的新药上市申请。 肩负PD-1大适应症出海重任，百济神州将成行业内强有力的竞争者。 TIGIT是PD-1之后的重磅I/O靶点，对多种肿瘤都有抑制作用，并能与PD-1产生协同效果。 百济神州一骑绝尘，其TIGIT抑制剂欧司珀利单抗ociperlimab，与罗氏、默沙东一起跻身全球第一梯队。 欧司珀利单抗全球开发项目已在25个国家和地区入组近800例受试者，联合替雷利珠单抗启动2项头对头PD-(L)1疗法的全球多中心三期临床，按目前进度，有望于2024年前后获批，商业前景巨大。临床布局还包括4项全球临床二期覆盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、食管癌适应症。 百济神州已搭建起全球性综合性大药企的骨架，世界级的端到端药物开发与商业化平台将在国际化竞争中具备优势。 研发方面，建立了完整的肿瘤生物学自研体系，以及多种药物发现平台，可持续输出前沿领域大品种。开发多特异性抗体、细胞治疗及ADC多种机制的药物候选物。蛋白降解疗剂BTK-PROTAC已进入临床阶段，其潜在可克服现有BTK抑制剂的多种耐药机制。 去年基本完成全产业链的构建，在临床开发上，大多数环节不再依赖于CRO，可自主执行管线临床开发，较行业平均节约1/3的临床成本及耗时。截至2022年初，研发人员超过 2900 名，其中临床前团队超700人，在肿瘤领域临床前团队规模位居全球前列。全球临床开发团队超过了2200人，在超过 45个国家和地区执行超过100项计划中或正进行的临床试验，包括超过30项（潜在）注册性/III 期临床，总入组受试者超过14500人，其中海外入组超5700人。 截至2021年底，百济在全球的商业化团队规模约 3400人，包括在欧美地区的团队，在中国，商业化团队覆盖了超过1000 家医院。 广州工厂获批产能达8000升，预计今年底可达64000 升，远期规划产能超 120000 升，最高可达 200000 升。苏州小分子创新药物产业化基地，第一阶段建设面积超过5.2万平方米，固体制剂产能可达6亿片（粒）剂次，预计2023年完工，可将小分子药物生产能力最高提升至目前的6倍。位于美国新泽西州的生产研发基地将于今年开工，占地17万平方米，为美国市场奠定产能基础。预留9.3万平方米可开发地产，用于未来拓展。 全产业链能力齐备，全覆盖肿瘤领域多机制药物，本次财报彰显一个趋势，百济在Biotech阶段的风险已经收敛，而Biopharma阶段的确定性开始放大，进入良性循环。 如何在跨国大药企的夹缝中打开局面，如何平衡源头创新与财务状况，仍然是百济神州面对的巨大挑战，也是创新药行业最精彩最惊险的下一幕。 关注“药时代”微信公众号，获取更多精彩内容 ↓ ↓ ↓
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