医药研发素有三高一长的说法，其中高风险一直是被人津津乐道的话题。近日，又有两家跨国药企（辉瑞和默沙东）体会到了医药研发之路的荆棘坎坷，因为它们收到了FDA的CRL（完整回应函），这也意味着之前的产品申请得到了否定的答复。
辉瑞此次被FDA拒之门外的产品是一款生长激素，商品名为somatrogon，适应症为生长激素缺乏症（GHD）。该产品是辉瑞在2014年从OPKO处获得。为此，辉瑞公司支付了2.95亿美元的预付款。根据辉瑞公司对somatrogon的定位，somatrogon的销售峰值将会出现在2025年之后，年销售峰值预计在5-10亿美元/年[1]。
据了解，生长激素缺乏症是一种罕见病，可以发生于儿童，也可以发生于成人。不过成人GHD与儿童GHD的临床表现略有不同。随着科技的发展，针对GHD的治疗也一直在发展。自1958年人垂体生长激素首次应用以来，生长激素经历了5代的发展[2]。
根据中国知网，我国国内生长激素市场2019年规模为59.03亿元，预计2029年将增长至256.37亿元，其中粉针剂型占比将从2019年的38%下降至2029年的23%，水针占比将从61%增长至71%，长效剂型占比将从0.5%增长至6%。国内市场主要竞争者包括金赛药业、联合赛尔、安科生物等[2]。
国际上，辉瑞的somatrogon主要竞争对手为Ascendis Pharma A/S的TransCon hGH（Lonapegsomatropin）。TransCon hGH可以保证在人体内连续7天释放具有活性的生长激素，且保证体内的组织分布与每日一次的重组生长激素（rhGH）保持一致。Ascendis在2019年3月宣布TransCon hGH治疗儿童GHD的III期试验heiGHt取得顶线数据，并在2020年6月获得FDA受理。结果显示：在第52周，TransCon hGH在年化身高速率（AHV）为11.2里面/年，优于每日hGH的10.3厘米/年。因此，在药效和给药便利性上，Ascendis Pharma A/S的TransCon hGH似乎都略胜一筹。
虽然辉瑞公司首席执行官 Albert Bourla在梳理管线时，并没有将Somatrogon 算作未来最赚钱的药品。但此次签发的CRL依然对辉瑞公司造成了非常大的影响。据悉，辉瑞的股价在周一早盘下跌3%。与此同时，OPKO的股价也遭受重创，下跌超过20%[3]。
另外一边，默沙东也收到了来自FDA的无情拒绝。据了解，此次被FDA无情拒之门外的产品是Gefapixant。它是一款P2X3受体拮抗剂，用于治疗难治性或不明原因慢性咳嗽成人患者。Gefapixant是默沙东在2016年斥资12.5亿元收购Afferent Pharma时所得，不久前在日本获得了批准（商品名Lyfnua）。分子结构见图－1。
图－1 Gefapixant化学结构式
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据估计，全球有5%-10%的成年人患有慢性咳嗽。其中一部分对基础疾病（如咳嗽或胃食管反流）的治疗方案没有反应的，称为难治性慢性咳嗽（RCC）；另外一部分经过彻底的评估仍没有可识别的潜在症状的，被称为不明原因慢性咳嗽（UCC）。目前还没有获得批准的RCC或UCC治疗方法，因此针对这两种患者的治疗手段非常有限[2]。
一些结构/解剖学证据表明，咳嗽反射超敏反应可能是通过P2X3受体特异性介导的，P2X3受体的过度活化与感觉神经元的超敏化有关。靶向P2X3同源三聚体的拮抗剂通过阻断三磷酸腺苷（ATP）启动P2X3受体，产生钙离子内流，从而发挥对其特异性抑制作用来起到治疗效果。P2X3受体拮抗剂也有望成为用于治疗难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）的首类靶向治疗药特[4]。因此，众多药企在这个领域进行了布局。经过梳理，我们对部分国内外P2X3受体拮抗剂的研究进展进行了汇总，汇总结果见表－1：
表－1 国内外部分P2X3受体拮抗剂的研究进展
从临床进展上来看，默沙东的Gefapixant研究进度最快，于不久前在日本市场率先获得批准。根据默沙东公司官网，Gefapixant是在2021年3月向FDA递交了NDA申请，并获得了受理。据了解，该NDA申请是基于2项关键III期临床试验（COUGH-1和COUGH-2），该试验也是在难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）成人患者中开展的首个并行III期临床试验。结果显示，每天2次45mg Gefapixant的治疗组在第12周（COUGH-1研究）和第24周（COUGH-2研究）的24小时咳嗽频率显著降低，且有统计学意义[5]。不过，即使良好的试验数据和日本市场获批的先例，也没有能打动美国FDA。
Gefapixant的副作用也是比较明显的，据说有一种令味觉改变的副作用。不过，默沙东公司在周一发表的声明中明确表示，此次决定与安全性无关，而是药品的功效问题导致了FDA做出此次决定。虽然默沙东公司尚未表示下一步应该怎么做，是否还需进行一次III期试验。但默沙东的开发主管Roy Baynes在一份声明中表达了不放弃的决心。他表示，“我们将持续为RCC和UCC患者推动Gefapixant的研发，并与FDA一道解决当下面临的困难。因为慢性咳嗽患者的治疗需求尚未得到满足，美国也没有专门针对这种病的治疗方案”。希望默沙东能够在最快的时间重振旗鼓，从患者未满足的临床需求出发将Gefapixant推动到底。
通过以上两条新闻我们可以看出，即使是如辉瑞和默沙东这样的新药研发界老手，也难免马失前蹄。身处中国新药觉醒的时代浪潮中，我们一方面要激流勇进，奋勇争先，另一方面也要尊重新药研发的客观规律，严谨客观，稳扎稳打。
作为医药研发的顶级公司，辉瑞和默沙东的2020年研发投入均超过了80亿美元。我们相信他们有能力、有时间解决当下遇到的困难。药时代团队也会对他们的研发进展做持续跟踪报道。
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