辉瑞复盘Paxlovid发明过程

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近日，C&EN News发表一篇文章回顾辉瑞药物化学家发明首款口服抗新冠药物Paxlovid的发明过程。这个项目开始于去年三月，那时辉瑞和很多公司一样多数员工开始在家工作。项目负责人Owen此前负责立项工作，老板让他找个抗新冠病毒项目。很快靶点就锁定在3CL（Mpro），一是新冠病毒蛋白有限、而蛋白酶在其病毒领域已有多次成功经历，二是辉瑞已有一个抑制非典病毒3CL的优质先导物PF-00835231。这个先导物虽然活性很好但需要注射，团队为了增加口服生物利用度把一个酰胺环化去掉一个氢键供体、为了增加化学稳定性和放大生产把一个羟基酮换成氰基、最后把一个吲哚基团用三氟乙酰胺替换最大化过膜能力。21个月后Paxlovid通过EUA进入市场，成为控制奥米克绒的最后一道防线。

药源解析

新冠病毒和很多病毒一样是一个脂双层包裹的一团RNA，新冠RNA表达29个蛋白、各个身怀绝技组成一个破坏力极强的犯罪集团。但很多新冠蛋白表达之初是链接在一起的、如同关在一辆军车里的特种兵，只有被3CL逐个切割后才能自由行动、抑制3CL活性新冠病毒则无法复制。3CL是一个蛋白酶，与特定序列的多肽结合、然后活性腔的一个半胱氨酸用亲核性巯基水解瞄准的酰胺键。一般蛋白酶除了与底物类似的多肽结合能力较强外对其它化合物亲和力很差，所以蛋白酶抑制剂都是多肽类似物、这令水解稳定性和过膜性成为主要优化难题。因为血液中也有各种蛋白酶、酯酶，而多肽的高极性令穿透细胞膜非常困难。设计没有多肽特征的多肽类似物（所谓peptidomimetics）是药物化学中一个历史悠久的难题。

即使是多肽通常也要求分子量较大才能有足够亲和力，这就更降低了成药性、因为分子量越大溶解性和过膜性都越差。为了减少对分子量的依赖有时化学家会利用巯基的亲核化学反应活性在分子中引入一个亲电基团、与之形成共价键。先导物5231用的是一个羟基酮，这个基团会与巯基通过两步反应形成不可逆共价键、所以活性比Paxlovid的PF-07321332更好。1332的氰基也能与巯基形成共价键但是可逆的，所以活性较差。但羟基酮有几个缺点，一是羟基极性较大、影响口服生物利用度，二是酮基令旁边的手性中心更容易反转、稳定性差，三是大规模合成难度也较大。平衡利弊后辉瑞团队选择了氰基。

10年、10亿美元是新药发现最广为人知的数字，一般新药发现需要很长时间。Paxlovid不到两年上市一方面是因为有SARS研究的基础、SARS与新冠病毒3CL配体结合腔序列完全一致，另一方面辉瑞也是全力出击、显示了大药厂的制度优越性。另外过去20年小分子药物发现对成药空间理解的加深也是一个重要原因，现在业界对如何提高溶解度、过膜性、代谢稳定性已经非常门清，结构改造该去哪、不该去哪都很清楚，利托那韦增加cyp底物稳定性也广为人知。最后靶点选择的清晰性也是非常重要的一个因素。大家常说千里马常有而伯乐不常有，但如果象新冠病毒这样只识别（或培育）能跑千里的马还算是容易的。更多疾病药物发现是让你挑选会跳芭蕾的马、让你去珠峰顶上跳，这样项目药物设计可能并非最关键步骤、如何可靠评价候选药物性质才是决定成败和研发效率的关键。这个有时间我们可以详细讨论一下。

原文链接：How Pfizer scientists transformed an old drug lead into a COVID-19 antiviral (acs.org)

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