CAR-T细胞疗法如何达到100%长期治疗有效?解决这4个难点是关键

CAR-T细胞疗法如何达到100%长期治疗有效?解决这4个难点是关键

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CAR-T细胞疗法如何达到100%长期治疗有效?解决这4个难点是关键


来源/作者:上海细胞治疗集团。药时代授权转载,衷心感谢!


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CAR-T细胞疗法如何达到100%长期治疗有效?解决这4个难点是关键
CAR-T细胞疗法是目前最炙手可热的癌症免疫疗法之一,让CAR-T细胞疗法达到100%的反应率并且长时间维持治疗效果是目前研发的重要方向。想要达到这一目标,目前亟须克服的困难有4点,分别是靶标抗原丢失、免疫抑制、缺乏共刺激受体和肿瘤固有的免疫杀伤抵抗;针对这4个难点,发表在《Journal of Hematology & Oncology》杂志上的文章给出了目前的应对方法。


在过去几年里,CAR-T细胞疗法已经走进临床成为治疗血液肿瘤的新疗法。不仅在美国,就在今年中国也迎来了2款CAR-T细胞疗法上市。


在之前的报道中,我们也提到了CAR-T细胞疗法在多个临床试验中达到了100%的初始反应率,但是在治疗后,会有一部分患者会产生耐药。这是为什么呢?


最近发表在《BMC》旗下杂志《Journal of Hematology & Oncology》上的文章就癌细胞逃脱CAR-T细胞疗法的4个原因进行了归纳,并总结了目前的应对方法。


CAR-T细胞疗法如何达到100%长期治疗有效?解决这4个难点是关键

图片来源:《Journal of Hematology & Oncology》杂志官网




01

最主要因素:靶标抗原缺失



CAR-T细胞疗法是通过将肿瘤的特征性抗原提取出来传输给T细胞,让其可以直接找到癌细胞并进行杀伤。对于CAR-T细胞来说,肿瘤的特征性抗原十分重要。因此,一旦肿瘤细胞丢失靶标抗原,那么很可能就会导致CAR-T细胞疗法无法发挥出相对应的杀伤能力。根据血液肿瘤患者数据显示,这也是目前发现的患者CAR-T细胞疗法耐药的最主要因素。


CAR-T细胞疗法如何达到100%长期治疗有效?解决这4个难点是关键

预先存在的抗原阴性肿瘤细胞可能是CAR-T细胞治疗后耐药的原因之一(图片来源:参考资料1)


目前应对这种类型的耐药,已经有几种CAR-T细胞疗法可以应对。第一种方法是开发出更敏感的CAR-T细胞疗法。目前已经开发出具有更高亲和力的单链可变片段 (scFvs) 的CAR-T细胞,可以识别低密度表达的抗原,使得CAR-T细胞敏感性增强,从而更好地结合癌细胞进行杀伤。


第二种应对方法则是靶向多种癌细胞抗原,这就是目前经常会被提到的多靶点CAR-T细胞疗法。通过靶向多个肿瘤靶点,CAR-T细胞可以针对不同靶点的癌细胞进行攻击。同时,也可以通过输注针对不同靶点的特异性CAR-T细胞混合物或输注多种特异性的CAR-T细胞来达到这一目的。


第三种方法则是让CAR-T细胞变成更强的“装甲CAR-T细胞”。通过给CAR-T细胞增加更多的装备,包括分泌免疫刺激细胞因子(比如IL-12或IL-18)、表达共刺激配体等让CAR-T细胞变得更加强大,使CAR-T细胞在打击癌细胞的同时也产生或者招募更多的天然抗肿瘤细胞加入到围剿癌细胞的大军中来,发挥更强的肿瘤杀伤作用。




02

免疫抑制导致CAR-T疗法“失灵”



肿瘤微环境的“免疫抑制”已经是免疫治疗老生常谈的话题了。对于T细胞来说,长期在肿瘤微环境中作战,很可能因为免疫抑制导致T细胞衰竭现象的产生,由此引发的CAR-T细胞衰竭被认为CAR-T细胞疗法失灵的重要因素之一。目前发现的最重要的免疫抑制通路就是PD-1/PD-L1抑制通路。


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免疫抑制导致CAR-T细胞疗法无法发挥出应用的治疗效果(图片来源:参考资料1)


应对这种情况,目前主要有以下3种应对方法。第一种是比较简单的方法,将PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞联合使用,目前已经有一小部分患者接受了这种联合治疗方式,并且在实验中证实部分患者可以从中受益。


第二种方法是让CAR-T细胞表达PD-1抗体,这可以阻断肿瘤细胞对CAR-T细胞的抑制作用,此前的小鼠模型研究已经证实了这一方法的有效性。今年,在《BMJ》(《英国医药杂志》)旗下的国际一流学术期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》(《癌症免疫治疗杂志》)(IF=10.252)杂志上,上海细胞治疗集团发表了国际上第一篇关于用CAR-T自分泌PD-1抗体治疗实体肿瘤的临床文章,文章中通过CAR-T细胞自表达PD-1抗体成功帮助患者延长了生存期。


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世界首例自分泌PD-1抗体 CAR-T细胞联合疗法治疗复发实体瘤临床报告


第三种方法则是和第二种方法相对应,既然PD-1和PD-L1是一个通路,不论是阻断PD-1还是PD-L1都可以降低肿瘤细胞对CAR-T细胞的抑制作用,因此可以通过基因编辑技术敲除PD-1基因,或通过转导使得PD-1显性抗体失活,从而帮助CAR-T细胞获得对抗抑制作用的能力。在临床前模型中,这些CAR-T细胞已经被证实确实可以抵抗PD-1/PD-L1通路介导的肿瘤抑制作用。




03

降低共刺激配体表达



实际上,在第二代CAR-T细胞疗法的研发过程中,就已在CAR的结构域中加入了共刺激结构域,进而大幅度提高了CAR-T细胞的活性,拉开了CAR-T细胞疗法进军临床的序幕。此后在第三代、第四代CAR-T细胞的CAR结构域中都增加了共刺激结构域,可以更加有效地刺激CAR-T细胞扩增并发挥杀伤作用。


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共刺激信号的降低使得CAR-T细胞治疗效果下降(图片来源:参考资料1)


简单来说,T细胞在执行杀伤功能的时候,不仅仅需要识别细胞上面的受体,同时还需要细胞给予另外的刺激——这个刺激就是共刺激信号,T细胞接受到这个信号才会开始工作,在CAR-T细胞治疗中也是同样的道理。在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者群体中,共刺激受体CD58和CD2信号的缺失就会使CAR-T细胞疗法的效果降低。


面对这个问题,目前已经有相对比较好的解决办法,那就是在CAR-T细胞中增加一个包含CD2信号的结构域,这样即使肿瘤细胞中CD58信号降低也不会降低CAR-T细胞的活性——这一结果已经在临床前模型中得到了验证。




04

肿瘤细胞内在CAR-T疗法抗性



随着越来越多的CAR-T细胞治疗数据进入统计,研究人员发现了癌细胞还有一种逃避CAR-T细胞杀伤的机制——癌细胞的内在逃避机制。


在对血液肿瘤细胞系的肿瘤细胞进行全基因组分析的时候,研究人员发现了肿瘤细胞的内在抗CAR-T细胞的通路——细胞的凋亡通路。经过实验发现:如果敲除对应的细胞内的抗凋亡基因,就可以促进CAR-T细胞对于癌细胞的杀伤作用。


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肿瘤细胞的内在机制可以使其对CAR-T细胞疗法产生一定的抗性(图片来源:参考资料1)


上面的研究显示,癌细胞对于死亡受体介导的细胞凋亡通路比较敏感,因此可以调节肿瘤细胞的死亡受体表达的药物,或许有可能帮助CAR-T细胞打破肿瘤的内在抗性。


因此,研究人员尝试了目前的几种可以调节肿瘤细胞死亡受体表达的药物,包括DNA损伤剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和环氧合酶2抑制剂。在临床前研究模型中,已经证实组蛋白去乙酰化酶抑制剂和环氧合酶2抑制剂可以部分逆转非霍奇金淋巴瘤细胞系的CAR-T细胞疗法耐药性。


另外目前发现的B细胞淋巴瘤2抑制剂同样有着类似的作用。研究发现B细胞淋巴瘤2抑制剂和CAR-T细胞联合使用,可以有效地增强CAR-T细胞疗法的效果;同时预先使用B细胞淋巴瘤2抑制剂对急性淋巴细胞白血病(ALL)癌细胞进行体外预先处理,可以增强其CD19和促凋亡蛋白表达,从而有效地促进了CAR-T细胞的杀伤作用。目前这些方法都正在进行临床前研究。


“知己知彼百战百胜”,只有了解癌细胞如何对抗CAR-T细胞才能研发出更长效的新CAR-T细胞疗法。


针对靶标抗原丢失、免疫抑制、缺乏共刺激受体和肿瘤固有的免疫杀伤抵抗这4种癌细胞逃脱CAR-T细胞追杀的方法,文章中都给出了应对策略。相信随着CAR-T细胞疗法的进展,我们将找到每个患者产生耐药的机制,从而制定最佳的治疗方案,并为每个患者提供个性化的CAR-T细胞治疗,帮助患者获得更长久的生存获益。


参考资料:
1.Born to survive: how cancer cells resist CAR T cell therapy.

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