【Nature子刊】降解活性提高了300倍的一种三价PROTAC降解剂

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最新一期Nature Chemical Biology发表论文,报道了一种PROTAC分子设计的新策略结果显示,一种包含3个蛋白结合域的三价分子SIM1能够更好地结合靶标蛋白,表现出更持久和更高的降解效率,产生更有效的抗癌活性。


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PROTAC是一种双功能分子,它的一端与靶标蛋白结合,而另一端募集E3泛素连接酶,从而诱导靶标蛋白的泛素化,并被被蛋白酶体降解。

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早前研究,一款名为MZ1的PROTAC分子能够通过VHL介导BET家族蛋白BRD4的降解;另一款名为MT1的BET抑制剂则能够与两个BRD4蛋白结合。根据BRD4-MZ1-VHL的晶体结构,研究人员设计出一种三价分子,携带两个与BET蛋白结合的结合域和一个与E3泛素连接酶结合的结合域。

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经过筛选,作者得到了命名为SIM1的三价PROTAC分子。它与已有的二价PROTAC分子MZ1相比,降解BRD2蛋白的活性提高了300倍。

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而且在对BET抑制剂敏感的癌症细胞系中,SIM1能够更强效地诱导细胞凋亡。

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▲三价PROTAC分子更有效地诱导癌症细胞系的凋亡


研究人员认为,让PROTAC分子与靶标蛋白和E3连接酶形成稳定的三元复合体(ternary complex)是提高蛋白降解效力的关键。这一研究显示,三价PROTAC分子通过提高分子的亲和力(avidity)和协同性(cooperativity),可以有效生成稳定的三元复合体,提高蛋白降解效率

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但三价PROTAC分子给化学合成带来更大挑战,而且分子量更大,其细胞渗透性和药代动力学特征可能受损。不过,这项研究表明这些挑战是可以克服的。三价PROTAC分子SIM1的细胞渗透性虽然比二价分子有所减弱,但具有更好的细胞活性,而且动物体内药代动力学特征也可以接受。

文献:
  • Trivalent PROTACs enhance protein degradation via combined avidity and cooperativity. Nature Chemical Biology, https://doi.org/10.1038/s41589-021-00878-4


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