坦西莫司——令人长寿的抗癌药

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坦西莫司——令人长寿的抗癌药

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坦西莫司——令人长寿的抗癌药
嘤其鸣
专栏作者
不务正业的药学生

坦西莫司(Temsirolimus,商品名:Torisel®)由原惠氏制药公司研发,于2007年5月由美国FDA批准上市,用于治疗肾细胞癌。该药是第一款作用于mTOR的抗肿瘤药物。肾细胞癌是一种常见的癌症,约占所有癌症的2-3%,并且晚期肾细胞癌的5年生存率只有5-10%。

坦西莫司作用的靶点mTOR蛋白是极其重要的一类蛋白,是哺乳动物代谢调节的中枢,参与多种细胞与组织的生理活动,在细胞生长、分化、转移和存活中有极其重要的地位,是肿瘤治疗中的一个热门靶标。

坦西莫司——令人长寿的抗癌药

图1. 坦西莫司的化学结构式

坦西莫司是以雷帕霉素为原料,经过半合成得到化合物。雷帕霉素是从一种土壤细菌中分离出来的天然产物,由于该药具有免疫抑制作用而被美国FDA批准上市。其作用机制比较独特,雷帕霉素的红色部分结构与下图中蓝色的FKBP、蓝色部分结构与绿色的mTOR形成复合物。

而mTOR通过活化p70S6K1 和4EBP1蛋白调节细胞的分化,而将其抑制后,细胞分裂将停止在G1与S期。这说明雷帕霉素及其类似物具有抗肿瘤的潜在活性,基于此机理,雷帕霉素之后用于抗肿瘤研究,得到一系列衍生物并测试它们的抗肿瘤活性。

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图2. 雷帕霉素化与FKBP、mTOR作用示意图

从上图可以看出,雷帕霉素的结构很复杂,在形成的大环中具有31个原子,有15个手性中心,且所有的烯基是全反式结构,考虑到这些因素,研究人员认为难以进行全合成或合成效率太低而不经济。所以在合成雷帕霉素类似物时应用的方法是半合成法。主要包括对羟基、多烯基、哌啶酯基进行修饰,或者应用扩环反应使大环增大。

研究人员对雷帕霉素的三烯基进行修饰,利用路易斯酸(SnCl4, BF3–OEt2等作为催化剂)完成氢化反应。但是在这些反应中,反应的位点没有专一性,得到的是多种烯烃与烷烃的混合物。之后将各类化合物分开后,比较各个化合物的活性,最终得出仍是雷帕霉素的活性最好,它们的活性比为雷帕霉素>二烯>烯烃>烷烃。

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图3. 对雷帕霉素三烯基进行修饰的产物

雷帕霉素在人体代谢之后发生开环反应,24位的氧与其连接的羰基发生水解,产生secorapamycins,由于secorapamycin几乎无活性,所以为了减少雷帕霉素在体内的消除,研究人员进行了多种设计,比如将27位的羰基转化成肟或腙、或者还原为羟基,在22位上的H置换为空间位阻更大的基团,与空间结构来减少雷帕霉素的代谢。但形成肟之后,化合物的毒性势必增加,这也不是一个理想的选择。

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图4. Secorapamycins的化学结构式

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图5. 对雷帕霉素进行修饰减少其在体内的代谢

同时,研究人员考虑,如果只secorapamycins修饰能否得到理想的化合物,所以,他们还进行了对雷帕霉素进行开环、扩环反应,首先用NaOH将雷帕霉素的环打开,得到secorapamycin,利用WSC偶联反应,使24位或25位的碳链延长或使环变得更大,但是经过活性测试,这类化合物并没有显著的活性。

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图6. 对雷帕霉素进行开环、扩环反应

从构效关系可知,修饰42位上的羟基可以使化合物的性质发生改变,可以增加药物的活性。一般而言,大多与42位羟基反应形成酯基、磺酸基、酰胺基之后活性较好。由于在31位上也有一个羟基,在反应的时候势必也会使31位的羟基发生反应,而得到二者的混合物,最终只能用色谱方法将它们分离开,而目前仍没有对42位的专一的反应。

在之前经历大量的失败与活性测试之后,得出两个化合物WAY-129327 和WAY-130779活性较好,它们是对42位羟基进行修饰,进而增加化合物的活性与稳定性。在最终的体内测试后,结果表明WAY-130779在溶解度、稳定性和结晶性更佳,更适合临床试验中注射使用。

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图7. 42位羟基修饰后的两个候选化合物

WAY-130779在III临床试验中,招募626位未经过任何治疗的晚期肾细胞癌患者,进行试验的主要目的是对使用WAY-130779与使用IFNα的患者进行比较,在总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)、客观缓解率(ORR)与药物安全性等问题上进行研究。结果显示,单独使用25 mg WAY-130779的患者的OS与PFS比单独使用IFNα的患者有显著提高。WAY-130779也就是坦西莫司(Temsirolimus,商品名:Torisel®)最终被美国FDA批准上市。

坦西莫司与雷帕霉素作用机制类似,都是与FKBP、mTOR结合形成复合物。而人们对于mTOR的兴趣不止局限于抗肿瘤,如今,温饱思长寿,长生不老是人们狂热追求的梦想,作为保守靶点的mTOR,有着使人们长寿的“密码”,而作为其抑制剂的坦西莫司,基于人们对其十分了解,也作为抗衰老药物作为研究重点,也许若干年后,坦西莫司会焕发更强的生命力。

参考资料:

1、Temsirolimus, an Inhibitor of Mammalian Target of Rapamycin.

2、Degradation of rapamycin and its ring-opened isomer: role of base catalysis.

3、Unleashing the Power of Semi-Synthesis: The Discovery of Torisel®.

4、Selective anti-cancer agents as anti-aging drugs.

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END
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