CRISPR编辑过的CAR-T在白血病模型中显现增强的活性

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CRISPR编辑过的CAR-T在白血病模型中显现增强的活性

诺华的CAR-T疗法Kymriah最初由宾夕法尼亚大学开发,可长期缓解某些形式的白血病或淋巴瘤,但部分患者在接受该疗法后出现复发或无反应的情况。现在,宾夕法尼亚大学的研究人员提出了一种新的方法以提高患者对于这种个性化疗法的应答率。
研究人员采用基因编辑工具CRISPR-Cas9将CAR-T细胞中的CD5基因消除(CD5基因能够产生一种可抑制肿瘤杀伤细胞激活的蛋白质),经过编辑后的CAR-T改善了白血病小鼠模型的肿瘤大小及存活率,该试验结果已在2020 ASH线上年会中公布。
来自宾夕法尼亚大学的研究小组对CAR-T细胞进行了设计,以寻找恶性细胞中的CD5并“杀死”它们。但CD5不仅存在于恶性细胞中,也在正常细胞中表达,因此为了避免误伤正常细胞并刺激CAR-T的活动,研究人员从CAR-T中移除了CD5。
研究人员表示,在T细胞白血病的小鼠模型中,这种方法治愈了50%以上的动物,其中它在CD19+ B细胞白血病模型中表现更好。在这种情况下,研究人员用CRISPR敲除了CTL019 CAR-T细胞中的CD5,他们观察到大多数小鼠中出现了长期的完全缓解。
在当前血液肿瘤细胞疗法的基础上,抗CD5的CAR-T细胞有何改进?
 
宾夕法尼亚大学的研究人员研究了8000例患者活检的基因组记录并回答了这个问题。他们发现CD5水平与结果之间存在相关性。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院助理教授、淋巴瘤项目科学主任Marco Ruella在一份声明中表示:“基本上,在大多数肿瘤类型中,T细胞越少表达CD5,结果越好。因此T细胞中CD5水平很重要。”
这是科学家们为了改善肿瘤T细胞疗法而做出的众多努力之一。除此之外,一些研究小组正在研究一种被称为“T细胞衰竭”的现象,即T细胞会随着时间的推移而逐渐失效。例如,宾夕法尼亚大学的一个研究小组于2019年发现一种名为“TOX”的蛋白能够改变T细胞衰竭的进展。他们表示,靶向这种蛋白的疗法可以逆转这一衰竭进程。
CAR-T先驱、当前研究的合作者、Parker肿瘤免疫疗法研究所(Parker Institute For Cancer Immuno Treatment)和Abramson细胞免疫疗法(Abramson Center For Cellular Immunotherapies)主任Carl June教授指出,目前有几种联合疗法正在测试中,以应对T细胞衰竭,但抗CD5的方法可能会在CAR-T激活的时间点提供一个更早干预的机会。
June教授在声明中表示,从长远的角度来看,这可能代表着一种更为普遍的策略,以提高CAR-T细胞抗肿瘤效果。
宾夕法尼亚大学的研究小组表示,他们正在进一步研究抗CD5的CAR-T细胞,目标在明年开始1期临床试验

 

参考资料

1、https://www.fiercebiotech.com/research/ash-crispr-edited-car-t-cells-show-enhanced-activation-against-leukemia-mice

 

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