【原创】小分子药物专利创新性的案例

小分子药物专利创新性的案例

山峰律师

2017-02-10

Takeda的美国专利US 4,687,777保护糖尿病药:艾可拓（Actos），其中权利要求1包括几个异构体，其中一个是艾可拓。

仿制药公司Alphapharm在艾可拓专利过期前向FDA提出仿制药申请。Takeda告Alphapharm专利侵权，Alphapharm争辩艾可拓专利没有创新性，因此无效。Alphapharm引用了一个现有文献化合物，与艾可拓的区别是：艾可拓有一个乙基在吡啶环的5位，而现有文献化合物有一个甲基在吡啶环的6位。Alphapharm认为如果一个研究人员以现有文献化合物为先导化合物进行结构改造，很容易想到把甲基换成乙基，并且包取代基放在吡啶环不同的位置上，来合成新的化合物。因此现有文献化合物相比，艾可拓没有创新性。

Takeda在申请专利前也已经知道这个现有文献化合物，而且做了艾可拓和这个化合物的对比动物毒性的实验。US 4,687,777（Table 1）就包括了这些实验数据，现有文献化合物有较大的肝脏和心脏毒性。Takeda指出因为现有文献化合物有较大的毒性，所以研究人员不会把它作为先导化合物进行结构改造。

在KSR案例刚公布的情况下，联邦上诉法院指出小分子药物研究有很多不可预测性，在评价创新性时，还是需要有一些理由引导研究人员选择某一现有文献化合物为先导化合物进行结构改造。因为现有文献化合物有较大的毒性，研究人员不大可能把它作为先导化合物进行结构改造。而且艾可拓没有毒性是小分子药物研究不可预测性的体现。与现有文献化合物相比，艾可拓具有创新性，专利有效。

Eisai的美国专利US 5,045,552的权利要求1只包括一个化合物：溃疡病药雷贝拉唑 (Aciphex)。

仿制药公司Dr. Reddy’s Laboratories争辩雷贝拉唑专利没有创新性，所采用的现有文献化合物是在雷贝拉唑之前二个类似的溃疡病药：兰索拉唑和奥美拉唑。

兰索拉唑与雷贝拉唑结构接近，区别是：在吡啶环的4位，兰索拉唑有-O-CH2CF3；雷贝拉唑有-O-(CH2)3OCH3 。联邦上诉法院指出亲脂基团-O-CH2CF3 是Lansoprazole一个重要的特点，研究人员不会想到用-(CH2)3OCH3 来取代-CH2CF3 。因此雷贝拉唑专利具有创造性，专利有效。

这个案例涉及也是溃疡病药：泮托拉唑 (Protonix/Pantoprazole)。保护泮托拉唑的专利是US 4,758,579。仿制药公司梯瓦等想在专利过期让仿制药上市， Altana公司要求联邦法院在决定专利有效性和侵权前，制止仿制药上市。仿制药公司指出，与现有文献化合物相比，泮托拉唑很有可能没有创造性。联邦上诉法院同意让仿制药在专利有效及侵权案结束前上市。

现有文献化合物和泮托拉唑的区别是：现有文献化合物吡啶环的3位是甲基，泮托拉唑吡啶环的3位是甲氧基。用甲氧基取代甲基会影响化合物的pKa值。联邦上诉法院觉得这个案子比较接近，让联邦地区法院先决定专利有效性和专利侵权。

新泽西联邦地区法院的陪审团裁定发明具有创造性，专利有效。因为仿制药公司冒险提前让仿制药上市，所以可能会被判巨额赔偿。后来仿制药公司庭外和解，赔偿Altana 21.5亿美元。

Procter & Gamble的美国专利US 5,583,122保护骨质疏松药物：利塞膦酸（Actonel)。仿制药公司梯瓦争辩雷贝拉唑专利没有创新性，所采用的现有文献化合物是Procter & Gamble之前公布的一个化合物。

利塞膦酸和现有文献化合物是异构体，唯一的区别是膦酸取代基在吡啶上的位置：利塞膦酸的取代基在3位，而现有文献化合物的取代基在2位。Procter & Gamble提供了数据证明这类膦酸化合物的活性具有不可预见性，也特别引用了该领域权威在专著中的观点（Herbert Fleisch, Chemistry and Mechanisms of Action of Bisphosphonates (1985) “[E]very compound, while remaining a bisphosphonate, exhibits its own physical-chemical, biological and therapeutic characteristics, so that each bisphosphonate has to be considered on its own. To infer from one compound the effects in another is dangerous and can be misleading.”）。

联邦上诉法院判决与现有化合物相比，利塞膦酸具有创新性，专利有效。

Daiichi Sankyo的美国专利US 5,616,599保护降血压药：奥美沙坦酯（Benicar）。奥美沙坦酯是个前药，在体内降解为奥美沙坦。

仿制药公司Matrix争辩奥美沙坦酯专利没有创新性，所采用的现有文献化合物是在DuPont公司之前二个类似的化合物。

DuPont 的这二个化合物和其他类似的化合物大部分在咪唑的4位有亲脂基团，而奥美沙坦酯在在咪唑的4位有亲水基团（-C(OH)(CH3)CH3)。与DuPont 的化合物相比，奥美沙坦酯有不可预见的活性。联邦上诉法院判决发明具有创造性，专利有效。

Otsuka的美国专利US 5,006,528保护精神分裂症药物阿立哌唑 (Abilify)，仿制药公司Sandoz争辩阿立哌唑专利没有创新性。

阿立哌唑

现有文献化合物1，抗组胺活性

现有文献化合物2， 德国和瑞典专利中的很多化合物中的一个

现有文献化合物3，OPC-4392，临床实验的化合物，但有很多副作用

Sandoz引用了三个现有文献化合物。第一个现有文献化合物是Otsuka之前申请的美国专利中的很多化合物之一，这些化合物有抗组胺活性，而不是精神分裂症的活性。第二个现有文献化合物也是Otsuka之前申请的德国和瑞典专利中的很多化合物中的一个。第三个现有文献化合物是OPC-4392，是Otsuka 进行临床实验的化合物，OPC-4392有很多副作用。

联邦上诉法院认为从德国和瑞典专利中的多化合物中选出上述现有文献化合物2作为先导化合物进行结构改造，是 “事后诸葛亮”。联邦上诉法院判决发明具有创造性，专利有效。

百时美施贵宝的专利US 5,206,244保护的治疗乙型肝炎的药物恩替卡韦（Baraclude / entecavir）。恩替卡韦2012年的销售额是14亿美元。仿制药公司梯瓦引用了二个现有文献化合物来争辩恩替卡韦没有创新性。

第一个现有文献化合物2’-CDG与恩替卡韦区别是恩替卡韦多了一个环外双键。第二个现有文献化合物是个环外双键的例子。百时美施贵宝提供了数据显示 2’-CDG 毒性较大，因此科研人员不太可能把2’-CDG作为先导化合物，然后再加上环外双键。

联邦上诉法院认为2’-CDG 毒性数据是申请提交以后取得的，在恩替卡韦申请提交时科研人员不知道2’-CDG 有毒性。因为专利创新性是以专利申请提交时科研人员所了解的情况来评估的，所以科研人员可能会把2’-CDG作为先导化合物，然后再加上环外双键。联邦上诉法院判决发明没有创造性，专利无效。

虽然百时美施贵宝案例与前面6个案例不同，判决发明没有创造性，专利无效，但是百时美施贵宝案例并没有推翻前面这些案例。在百时美施贵宝案例中，联邦上诉法院引用了前面的案例做了法律依据。也就是说，联邦上诉法院认为百时美施贵宝案例和前面的案例是一致的，小分子药物专利创新性的要求没有变。恩替卡韦专利被判无效的原因也可能是多方面的。其中之一可能是，在恩替卡韦申请提交前，百时美施贵宝科研人员很可能知道现有文献化合物2’-CDG，所以应该做一些对比实验，在申请中提供一些对比生物活性等数据。如果百时美施贵宝这么做了，那么有可能会像Takeda案例一样，恩替卡韦专利会被判具有创新性，专利有效。