中国科学家在《Nature》发表首创成果！脉冲式FXR激动剂为胆汁酸相关肝病带来新希望

2026年6月10日，国际顶级学术期刊《Nature》在线发表题为“A first-in-class pulsatile FXR agonist for bile-acid-related liver diseases”的研究论文。该研究由中国科学院上海药物研究所徐华强团队、李佳团队牵头，联合凯思凯迪（上海）医药科技有限公司（Cascade Pharmaceuticals）等合作单位共同完成。论文报道了首个脉冲式法尼醇X受体（FXR）激动剂linafexor（CS0159），并系统阐明其从分子设计、结构机制、药代/药效、动物疾病模型到人体I期临床验证的完整证据链。

图1Nature论文题名和摘要截图：论文题名为“A first-in-class pulsatile FXR agonist for bile-acid-related liver diseases”，明确将CS0159/linafexor定位为first-in-class脉冲式FXR激动剂。

胆汁酸相关肝病并非普通慢性病，而是一组可持续进展、可导致肝硬化、肝衰竭甚至危及生命的重大疾病。原发性胆汁性胆管炎（PBC）会逐步破坏肝内小胆管，若病情得不到有效控制，可进展为胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化和肝功能衰竭；原发性硬化性胆管炎（PSC）则以胆管慢性炎症、狭窄和纤维化为特征，治疗选择有限，严重患者最终可能需要肝移植；代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者基数庞大，疾病早期常缺乏明显症状，但可逐步发展为进展性肝纤维化、肝硬化乃至肝癌。正因为这些疾病危害重、病程长、未满足临床需求突出，寻找更安全、更符合生理规律的新疗法具有重要公共健康意义。

这项工作的核心意义不仅在于发现一个候选新药，更在于提出并验证了一条从“原始理论创新”走向“First-in-class临床创新药”的新路径：研究团队以“创新药第一性原理”为指导，指出药物研发不应只追求更长半衰期、更高暴露和持续靶点占有，而应回到生命系统本身的运行规律，帮助机体恢复动态稳态。CS0159正是在这一理念下被设计为“强效而短暂”的FXR激动剂，通过模拟天然胆汁酸随进食-禁食周期波动的生理节律，实现脉冲式FXR激活。

该研究为长期困扰FXR药物研发的关键问题提供了新的解释：过去许多FXR激动剂并非不够强，而是作用时间模式与胆汁酸-FXR系统的自然节律不匹配。持续激活FXR可能导致受体下调、转录调控紊乱和安全性问题；而脉冲式激活则可在有效调节胆汁酸代谢的同时，为受体和细胞调控网络保留恢复窗口，从而提高治疗指数。

为什么这是一项“原始理论创新”？

胆汁酸不仅帮助脂肪消化吸收，也是调节糖脂代谢、能量平衡和肝脏稳态的重要信号分子。正常情况下，胆汁酸水平会随着进食和禁食呈现短暂升高、随后下降的节律性波动；FXR作为胆汁酸的关键核受体，也在这种动态节律中发挥调控作用。

传统创新药研发常常强调延长半衰期、维持稳定暴露和持续靶点占有。对于某些靶点，这种策略可以提高依从性和疗效；但对于胆汁酸-FXR这样的节律性代谢系统，持续刺激并不一定更好，甚至可能违背生理规律。

论文提出的“创新药第一性原理”可以概括为三点：健康是动态稳态；疾病是动态稳态被破坏；有效治疗应恢复并强化正常稳态，而不是以持续强刺激覆盖人体自身调控。这一思想把“药物作用多强”进一步推进到“药物何时作用、作用多久、是否保留恢复窗口”的层面。

基于这一理论，研究团队提出：FXR药物的关键不只是提高受体活性，而是让受体激活模式与胆汁酸自然波动相匹配。这一概念构成了CS0159从发现到临床开发的理论起点。

从理论到First-in-class药物：

CS0159如何体现新范式？

CS0159（linafexor）是一种非胆汁酸类、小分子FXR激动剂。研究团队通过结构辅助设计获得该分子，使其既能高效激活FXR，又具备快速代谢和快速系统清除的特征。换言之，CS0159并非偶然“短效”，而是为了实现脉冲式受体激活而被有目的地设计。

图2分子与结构基础：CS0159/linafexor为强效非胆汁酸FXR激动剂，论文展示其化学结构、活性曲线及FXR复合物结构。

论文显示，CS0159在FXR结合和细胞转录激活实验中具有高活性；其FXR复合物晶体结构揭示了分子与受体配体结合口袋的相互作用基础。更重要的是，CS0159在动物和人体中均表现出快速吸收、快速清除、低蓄积的药代特征，使每日一次给药后产生短暂、可恢复的FXR通路激活。

图3药代动力学与稳定性：CS0159在多物种中快速清除，并在肝脏、肠道等相关组织中达到短暂暴露，支持“脉冲式激活”的设计目标。

这正是“原始理论创新 -> First-in-class临床创新药”的关键跨越：理论上认识到胆汁酸-FXR信号需要节律；药物设计上通过短半衰期和脉冲式暴露实现节律；临床转化上则通过人体药代/药效数据证明这一设计可以在人体中运行。

论文建立的完整证据链

凯思凯迪：推动“科学假说”

走向临床创新药的关键力量

本成果体现了基础研究、药物化学、结构生物学、药代/药效、临床开发和产业转化的深度融合。凯思凯迪（上海）医药科技有限公司作为CS0159全球研发和产业化推进的重要主体，在该项目从候选分子走向临床验证的过程中发挥了不可替代的关键作用。

尤其在PK/PD研究、跨物种药代评价、组织分布、代谢机制、制剂与稳定性研究、I期临床研究以及后续PBC等适应症临床推进方面，凯思凯迪团队承担和推动了大量系统性工作。正是这些转化研究和临床研究，使“脉冲式FXR激活”这一理论创新能够被严格检验，并逐步成为可开发、可注册、可全球推进的first-in-class创新药项目。

根据前期材料，CS0159已获得美国FDA孤儿药资格（ODD）及突破性疗法认定（BTD），拟用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者。该项目由上海药物所和美国Van Andel Research Institute以独占许可方式转化至凯思凯迪进行全球研发和推广，体现了中国原创科学思想、原创候选药物和国际临床开发之间的完整创新链条。

面向公众的疾病背景与临床意义

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性自身免疫性胆汁淤积性肝病，其核心病理过程是肝内小胆管逐渐受损和破坏，胆汁无法正常排出，在肝脏内持续淤积并造成炎症和组织损伤。若不能得到有效控制，PBC可逐步进展为肝纤维化、肝硬化和肝功能衰竭，严重时可危及生命或需要肝移植。现有一线治疗药物熊去氧胆酸（UDCA）不能让所有患者充分获益，因此临床迫切需要机制更清晰、安全性更好的新疗法。

图4疾病模型疗效：CS0159在MASH、肝纤维化、PBC和PSC等模型中改善多项疾病相关指标，体现其广泛的胆汁酸相关肝病治疗潜力。

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一类以胆管慢性炎症、狭窄和纤维化为特征的严重胆汁淤积性疾病。胆管系统长期受损会导致胆汁流动受阻、肝内外胆管纤维化、反复胆管炎和进行性肝损伤。PSC目前治疗选择有限，部分患者会进展为终末期肝病，严重者最终可能需要肝移植；若缺乏有效治疗，疾病可造成严重并发症并威胁生命。

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）则与肥胖、胰岛素抵抗、脂肪沉积、炎症和纤维化密切相关。MASH往往进展隐匿，患者早期可能没有明显症状，但长期发展可导致进展性肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌风险上升。随着代谢综合征和肥胖流行，MASH已成为全球肝病负担的重要来源。

PBC、PSC和MASH病因不同，但论文强调，它们都与胆汁酸稳态紊乱密切相关：胆汁酸的合成、转运、排泄或循环一旦长期失衡，就可能引发炎症、纤维化和肝功能损害。因此，FXR长期被视为胆汁酸相关肝病的重要治疗靶点。

然而，过去的经验提示，仅仅“打开”FXR并不够，关键在于如何以符合生理节律的方式打开FXR。CS0159的研究价值正在于此：它把疾病严重性、胆汁酸节律紊乱和创新药第一性原理连接起来，为PBC、PSC、MASH等胆汁酸相关肝病提供了一个从机制到临床均有支撑的新治疗范式。

图5转录组和给药模式机制：CS0159诱导短暂、可恢复的FXR相关基因调控；持续激活则可能导致毒性和通路失衡。

图6人体I期临床药代/药效：CS0159在人体中显示快速清除，并通过FGF19升高、C4下降验证FXR通路的短暂激活。