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2022中美澳三地申报高峰论坛——解锁全球申报，助力新药出海！
近三年，随着国家相关政策的推动和资本市场的大力支持，我国创新药研发的脚步飞速加快，优质产品也在赢取海外市场的认可。在医保谈判的压力与进口药品的竞争之下，中国创新药的国际化发展已是必然趋势。
目前，无论是创新药企还是转型创新药的传统药企，纷纷将眼光投向国外，争相接轨国际标准，强势布局国际市场。中国创新药参与全球竞争的途径一是通过向外授权（License-Out），二是推进以海外报批为重心的Ⅲ期临床试验， 包括全球多中心临床。
对刚刚出海的中国药企来说，开展Ⅰ期Ⅱ期临床试验相对简单，相比之下，推进国际多中心的大Ⅲ期临床试验是一项艰巨挑战，其耗费也巨大。最近，备受业界关注的多款国产药物的出海之路受挫：
2022年2月10日，信达生物的信迪利单抗（PD-1）的BLA未通过FDA审批，主要原因是国际临床试验数据不足。2021年12月，万春医药的抗癌药（普那布林）也是类似原因未通过FDA审批。同月，开拓药业公告称其新冠口服药（普克鲁胺）治疗非住院患者的Ⅲ期临床试验的中期分析未达到统计学显著性，需征得FDA允许调整试验方案；另一个备受关注的案例来自康弘药业，其眼病药物（康柏西普）因新冠疫情期间大量受试者脱落、失访、超窗，已于2021年4月停止海外临床试验。
可以看出，能在美国顺利推进Ⅲ期临床、应战FDA的考验实属不易。我国企业必须在国际临床实践的执行标准和运营监管等方面下功夫。目前，有些企业通过与CRO公司合作，有些企业自建海外临床开发团队和基地（比如百济神州、亨利医药）以更好地管控试验质量、速度并降低花费。
数款中国创新药在美申请上市，国际化临床数据更有优势
2020年和2021年，尚未有中国企业的创新药通过FDA审批。令人振奋的是，2021年我国有8款创新药的NDA（新药申请）或BLA（生物制品许可申请）获FDA受理，可谓前所未有。从审批时间上来看，2022年我们或将等到多个中国创新药在美国上市的好消息。
从之前的结果来看，在面对FDA审批时，那些做过国际多中心、能代表多种族人群临床数据的创新药物会更加有说服力。
在下表中，我们列出了已在美国进入NDA或BLA阶段，以及正在临床试验中的部分国产创新药及所属公司：
海外市场能为企业带来丰厚收益，为企业长远发展注入新动力。我国首个登陆美国市场的创新药是2019年获批的抗肿瘤药物——泽布替尼胶囊（BTK抑制剂，百悦泽®）。该药由百济神州研发。据报道，泽布替尼胶囊2021年第三季度在美国的销售额已达3370万美元，是2020年同期的近6倍，且已经超过在中国的销售额。
在企业类型方面，可以看出我国不同发展背景的药企都在尝试进军美国市场。除近几年备受资本关注的18A上市公司——百济神州、君实生物等，也有由仿制药转向创新药研发的大型药企——恒瑞医药，聚焦改良型创新研发的老牌药企——绿叶制药，专注创新药研发小型药企——亨利医药。其中，亨利医药（KBP Biosciences）是目前唯一尚未上市的企业。
在药物品种方面，进军美国市场的肿瘤赛道之外的新药十分稀少。肿瘤是发达国家的主要治疗领域，但肿瘤赛道尤其是PD-1的竞争已经非常激烈。表中只有两款非肿瘤新药出列，分别是绿叶制药的抑郁症药物、亨利医药的肾病药物。据了解，亨利医药的KBP-5074的首个适应症目前在全球尚无竞争者，该药有望为慢性肾脏病患者提供新的治疗方案，解决巨大的未被满足的临床需求。
目前，我国创新药在美国处于临床Ⅲ期的创新药物也有数款（表1）：恒瑞的卡瑞利珠单抗和氟唑帕利胶囊，贝达的恩沙替尼，以及亨利医药的KBP-5074。
2021年4月，FDA授予恒瑞的注射用卡瑞利珠单抗孤儿药资格认定，用于肝细胞癌适应症。这是基于在美国开展的一项国际多中心Ⅲ期临床研究。同年8月，FDA批准注射用卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼胶囊用于晚期非小细胞肺癌Ⅲ期临床试验。卡瑞利珠已在中国获批8项适应症，是获批适应症数量最多、覆盖瘤种最广的国产PD-1单抗。
氟唑帕利在中国已进入2021年新版医保目录，有两大适应症获批上市，用于治疗铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌。2021年10月，氟唑帕利胶囊联合醋酸阿比特龙片和泼尼松片（AA-P）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的Ⅲ期临床研究在美国完成海外首例受试者入组。
从恒瑞的海外管线来看，有近10个创新药项目正在美国开展临床试验，以肿瘤和免疫药品为主。目前，恒瑞已经停止了大部分仿制药的研发，主要资源已转向创新药研发。在仿制药阶段积累下来的丰富经验和资金基础，助力恒瑞成为了我国创新药领军企业。
KBP-5074是新一代非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，可选择性竞争性与人体MR结合，产生降压、肾脏保护及心脏保护的作用。KBP-5074的首个适应症是中晚期慢性肾脏病合并未控制高血压，亨利医药正在全球同步推进该药的Ⅲ期临床试验，其中在美国的临床试验数目最多，进度最快。KBP-5074的另两个适应症为心力衰竭/慢性肾脏病和透析。
亨利医药是一家处于临床阶段的国际化生物科技公司，目前暂⽆上市品种。其所有在研项目均为全球首创新药，并率先在美国进行临床开发，以FDA的标准指导全球市场拓展，这一点将大大助力所研新药的海外上市进度，在中国企业的国际化发展中也是独树一帜。
亨利医药目前已研发了6个候选创新药物，覆盖三大治疗领域：器官保护、抗感染和呼吸系统疾病，是开拓海外市场的药企中少见的以非肿瘤药物研发为主的公司。
恩沙替尼（贝美纳）是新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，于2020年11月在中国上市成为第一款用于治疗ALK突变晚期非小细胞肺癌的1类新药。2021年12月该药被列入国家医保目录。恩沙替尼是贝达药业继埃克替尼之后的第二款创新药。
目前，该药在美国的Ⅲ期临床试验注册人数为290人，旨在评估恩沙替尼与克唑替尼在 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性，预计2022年末完成。恩沙替尼有望成为首个由中国企业主导在全球上市的肺癌靶向创新药。
综上，不同发展路径的中国药企在国际化浪潮中已经扬帆起航。而成功打入美国市场的关键则是保证国际多中心Ⅲ期临床试验顺利进行，积累坚实可靠的国际临床实践。这是企业构建全球化发展的基础，也是我国药企成长为真正的国际药企的必修课。
1.国产创新药出海提速，2022年8款重磅新药将向FDA冲刺。时报新药观察。
4. 从仿制药到创新药，十年磨剑，谈谈恒瑞医药的十年创新药之路。药融云
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