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多效细胞因子IL-21
IL-21于2000年被首次发现，属于常见的细胞因子受体γ链家族，是一种四α螺旋束I型细胞因子。IL-21主要由活化的CD4+ T细胞、NK细胞、TFH细胞、Th17细胞分泌。它通过由IL-21R和普通γ链/IL-2Rγ组成的受体复合体发出信号。
（图片来源：Biotech R&D System）
IL-21/IL-21R主要通过蛋白酪氨酸激酶JAK/信号转导和转录激动子SATA通路进行信号传导，活化JAK1和JAK3，随后磷酸化STAT1、STAT3、STAT4和STAT5，最后进入细胞核内调节相应基因的表达。
IL-21在生物免疫中的作用
IL-21对多种不同类型的细胞有广泛的作用。
(图片来源：文献1)
主要作用体现在直接调节B细胞的增殖和凋亡，促进免疫球蛋白的产生和同种类型的转换；增强CD8+T细胞、自然杀伤细胞和NKT细胞的细胞毒性；
另外CD4+T细胞中的IL-21信号是Th17分化和T滤泡辅助细胞生成所必需的，后者支持B细胞分化和生发中心的抗体生成。
此外，IL-21降低MHCⅡ类分子在DC细胞的表达，这一功能与IL-10的功能相似，不同之处是IL-21主要降低CCR1和CCR5的表达，IL-10主要降低CCR7的表达。
研发现状
目前暂无一款IL-21靶向药成功上市，在研的药物大都集中在临床前/临床1期，只有Bioniz Therapeutics的BOS161721处于临床2期的领先地位。
君实JS014最早由Anwita Biosciences公司研发。2019年6月，君实生物以200万美元现金+6450万美元里程碑付款引进该药物的中国权益，此外，君实还以1000万美元对Anwita进行股权投资。
市场展望
IL-21在2000年才被首次发现，比IL-2晚了整整24年。目前针对这个靶点的研究相对其他较为成熟靶点（如IL-2、IL-17等）要少数倍之多，对其免疫作用机制的推论也缺乏足够的人体实验数据支撑。
然而单看实体瘤治疗领域，目前已有数据证明IL-21在肿瘤清除方面表现要优于IL-2和IL-15（文献4），且其毒性较IL-2要更弱（文献5）。虽然不能通过个别维度的优越性来评判该靶点未来的市场表现，但毋庸置疑的是IL-21已显现出不小的潜力。
我们期待第一批IL-21靶向药研的先行者在未来数年内顺利获得审批步入临床，为业界带来更多第一手资料。
IL-21相关疾病研究
肿瘤
2020年IL-21被发现在皮肤黑色素瘤患者和头颈鳞状细胞癌患者肿瘤微环境中的高表达与其生存率的提高成正相关。为了能够使IL-21能够靶向肿瘤细胞，学者构建了搭载西妥昔单抗（Erb，EGFR）的IL-21抗体Erb-IL21及其阴性对照LA22-IL21，并验证了Erb-IL21的肿瘤靶向性。学者又在小鼠荷瘤模型中分别使用anti-NK1.1、anti-CSF1R、anti-CD4 或anti-CD8中和性抗体清除NK细胞、巨噬细胞、CD4 T细胞或CD8 T细胞后给与不同的药物处理，结果发现Erb-IL21发挥抗肿瘤效果与CD8细胞的激活密不可分。
（图片来源：文献3）
更深入的研究发现IL-21对于PD-1intTim-3–的增殖促进作用显著强于PD-1+Tim-3+CD8+T细胞，数据表明，Erb-IL21疗法与检查点阻断相结合，可以重新激活抗肿瘤免疫反应，是一种新的辅助治疗选择。
最后，学者将Erb-IL21分别与PD-L1或CTLA-4抗体联用，在小鼠模型中也发现了显著的联合药效。
自身免疫病
系统性红斑狼疮（SLE） IL-21和IL-21R基因的多态性与SLE相关（人体实验），SLE患者的外周血B细胞降低了IL-21R表达，且与疾病活动增加相关。综上，IL-21可能在SLE的发病机制中发挥作用，但需要更多的研究说明其在人类SLE中的角色。
1型糖尿病（T1D） 大规模人类T1D全基因组关联研究中，染色体区域4q27被确定为六个新的稳健疾病相关位点之一。该基因座是包含IL-2和IL-21基因的DD3的人类直系同源基因。另一项IL-21和IL-21R基因突变的研究中发现，这两个基因的多态性都与糖尿病有关。这些数据表明，IL-21可能在人类T1D发育中发挥作用，但这个结论尚缺足够的人体试验数据支撑。
类风湿性关节炎（RA） 与骨关节炎（OA）患者相比，RA患者炎症滑膜组织和淋巴细胞以及外周血淋巴细胞中IL-21R表达增加。此外，在RA滑膜组织培养物和IL-21R.Fc抑制的滑膜炎症前细胞因子分泌物中检测到IL-21的产生。
在最近的研究中，有学者提出IL-2/IL-21基因座的遗传多态性与RA的发生有关。总的来说，越来越多的证据表明IL-21参与RA发病机制。
肠炎（IBD） 在人类中，UC和CD患者的受炎症影响的肠粘膜中IL-21表达增加。从CD患者中分离出的固有层T细胞显示，在存在抗IL-21抗体的刺激下，IL-17产生减少，这表明IL-21存在于BD中，并对IL-17反应有潜在影响，后者被认为在CD中是致病的。IL-21单独或与TNF-α协同显著诱导基质金属蛋白酶（MMP）的分泌，基质金属蛋白酶在组织降解中起关键作用。还有IL-21R.Fc处理减少了由CD固有层单核细胞上清液诱导的肠成纤维细胞产生的MMP。
此外，IL-21刺激可诱导结肠上皮细胞分泌T细胞引诱剂CCL20/MIP-3α，抗IL-21可阻断IBD粘膜外植体上清液诱导的T细胞趋化性。全基因组关联研究发现，IL-2/IL-21基因座4q27内的单核苷酸的多态性（SNPs）与UC和CD都相关。总的来说，越来越多的证据表明，IL-21无论是在IBD中的组织重塑还是T细胞运输上，都是一个非常相关的细胞因子。
多发性硬化症（MS） IL-21在EAE中的作用仍有争议，IL-21与人类MS之间的直接联系仍有待证实。然而，由于使用消耗淋巴细胞的单克隆抗体alemtuzumab单抗治疗而产生继发性自身免疫的MS患者，其血清IL-21显著升高（这是遗传上预先确定的）。IL-21可能驱动稳态T细胞扩张和凋亡，导致继发性自身免疫。显然，这些数据为IL-21在MS发病机制中的未来研究提供了依据。
慢性病毒感染（CVI） 慢性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）感染模型表明IL-21对调控慢性病毒感染至关重要。在这些研究中，IL-21既不是在病毒感染的急性期需要的，也不是在解决感染后维持记忆性CD8+T细胞所需的，但如果没有IL-21，病毒抗原的长期存在会导致CD8+T细胞反应衰竭和病毒控制不良。这些研究强调了IL-21的另一个重要方面，以及新疗法的可能。
文献列表：
1. H. Søndergaard & K. Skak. IL-21: roles in immunopathology and cancer therapy. Immunopharmacology 2009
2. Josef S. Smolen, Peter E. Lipsky. Contemporary Targeted Therapies in Rheumatology 2007
3. Deng, S., Sun, Z., Qiao, J., Liang, Y., Liu, L., Dong,C., Shen, A., Wang, Y., Tang, H., Fu, Y.X. et al. Targeting tumors withIL-21 reshapes the tumor microenvironment by proliferating PD-1intTim-3-CD8+ Tcells. JCI insight, 5.
4. John C. Markley, Michel Sadelain. IL-7 and IL-21 are superior to IL-2 and IL-15 in promoting human T cell–mediated rejection of systemic lymphoma in immunodeficient mice. Blood (2010) 115 (17): 3508–3519.
5. Sisi Deng, Zhichen Sun, Jian Qiao,3Yong Liang, Longchao Liu, Chunbo Dong,Aijun Shen, Yang Wang, Hong Tang, Yang-Xin Fu, and Hua Peng. Targeting tumors with IL-21 reshapes the tumor microenvironment by proliferating PD-1intTim-3–CD8+ T cells. JCI Insight (2020)5(7)
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