ABC——抗体偶联生物制剂导弹！

抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)概念的提出最早可以追溯到100年以前，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。

抗体偶联其他生物制剂（Antibody-biologic conjugates，ABC），将二药或者多药合一，从而降低成本，也被报道可以降低相关副作用，成为一种新的趋势。

双特异性抗体（可理解为A抗体偶联B抗体），抗体偶联蛋白药物，抗体偶联核酸药物是其中常见的三类ABC。

01 双特异性抗体

双特异性抗体，俨然成为各大生物制药企业，全力投入的新赛道。数十种工艺技术，开发出数百种双抗结构。总体而言，分为两大类：

1.1

IgG样双特异性抗体

TriomAb®是第一个IgG样双特异性抗体技术平台，采用小鼠IgG2α和大鼠IgG2b的非对称性结构。

“knobs-into-hole” (KiH)技术是Genentech的IgG样双特异性抗体技术平台。

1.2

片段化双抗也有一系列的技术平台

如BiTE（Amgen），DART®（MacroGenic），FcabTM(F-star )，TandAb®( Affimed)等。

双特异性抗体常见技术

图片源于文献4

此外国内也开发了一系列新的技术平台，药明生物的WuxiBody、岸迈 FIT-Ig®等。

双特异性抗体六大生物学作用，可以阅读之前文章：结构细节决定成败，论双抗设计！具体产品和技术，本文不做赘述。

02 抗体偶联蛋白质药物

在抗体药物出现前，蛋白质药物（血液提纯蛋白，重组蛋白等）曾经在市场占据了重要的位置。蛋白类药物，通常没有特异限定的靶点，导致有时毒副作用太强，有时效价又不足。

如果将重组蛋白和抗体偶联在一起，可以通过抗体的靶向性，将蛋白质药物带到特定组织部位。

2.1 抗体偶联毒素

如来自于阿斯利康的moxetumomab pasudotox（CAT-8015/HA22），是CD22的单克隆抗体和假单孢菌外毒素（PE38）的偶联物，已被FDA批准用于毛细胞白血病（hairycellleukemia ,HCL）的治疗。

moxetumomab pasudotox结构及作用机制

图片源于文献1

2.2 抗体偶联细胞因子

细胞因子，如IL-2，IFN-γ，EPO等广泛用于各类疾病治疗。但是单纯使用细胞因子治疗存在一些问题：系统用药时，快速的肾脏清除率，需要较大剂量才能发挥药效，容易产生免疫相关副作用和抗药物抗体。

目前有多个抗体偶联细胞因子在临床阶段，通过抗体的靶向性，将细胞因子携带到作用局部（如肿瘤或者大脑等），再由细胞因子发挥其作用（如激活或者抑制免疫细胞）。可以减少细胞因子药物剂量，增加靶向性，减少非靶区域副作用。

抗体偶联细胞因子（immunocytokine）

治疗多发性骨髓瘤（MM）机制图片源于文献2

多发性骨髓瘤抗体偶联细胞因子药物（源于文献2）

03 抗体偶联核酸

虽然抗体药物取得了很大的成功，但是还是有局限性的。抗体药物的靶点多限于细胞膜表面及循环的抗原。而寡核苷酸药物，则使得每一个基因都有可能成药。

多种核酸药物已经被批准上市（fomivirsen sodium，mipomersensodium，eteplirsen，nusinersen sodium，pegaptanibsodium，defibrotide sodium 和patisiran）。非编码RNA，空间阻断RNA，siRNA等都在开发中。但是核酸药物面临的问题，也是给药途径的问题。

如果将核酸和靶向抗体偶联，则可以通过抗体将核酸携带到需要给药的特定组织。

合成抗体偶联siRNA

图片源于文献3

小结

熟悉抗体药物，蛋白质药物，核酸药物，每种药物的优缺点，并将优点通过linker等链接技术进行整合，会产生很多类新功能的药物结构，克服药物功效，给药途径，毒副作用等瓶颈。

除蛋白类药物，核酸药物外，现在生物酶也开始进行抗体偶联，未来ABC可能会扩展到更大的应用范围。

参考文献

1. Kreitman, R. J., & Pastan, I. (2011). Antibody fusion proteins: Anti-CD22 recombinant immunotoxin moxetumomab pasudotox. Clinical Cancer Research 17, 6398–6405.

2. Wassilis S C Bruins et al，Targeted Therapy With Immunoconjugates for Multiple Myeloma，Front Immunol. 2020 Jun 19;11:1155.

3. Lu, H.,Wang, D., Kazane, S., Javahishvili, T., Tian, F., Song, F., et al. (2013). Site-specific antibody–polymer conjugates for siRNA delivery. Journal of the American Chemical Society 135, 13885–13891

4. P.J. Kennedy et al. Antibodies and associates: Partners in targeted drug delivery， Pharmacology & Therapeutics 177 (2017) 129–145