NASH update (May 24th): FGF19 Aldafermin Ph2b ALPINE2/3 data

NASH update (May 24th): FGF19 Aldafermin Ph2b ALPINE2/3 dataNASH update (May 24th): FGF19 Aldafermin Ph2b ALPINE2/3 data
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今天刚出来的新闻, webcast和片子:https://ir.ngmbio.com/events-presentations
 
NASH update (May 24th): FGF19 Aldafermin Ph2b ALPINE2/3 data

纤维化改善的主要终点没有达到NASH resolution的次要终点达到了,但是只有3mg高剂量还有几个NIT的次要终点也都达到了,包括1mg和3mg剂量。
 
NASH update (May 24th): FGF19 Aldafermin Ph2b ALPINE2/3 data

试验设计只有24周(一般NASH Ph2b都48周或以上,尤其是口服制剂)每组的患者也只有40几个,想做出来统计学差异,对数据区别度的要求蛮高。
 
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高剂量是有差异,但是低剂量反而最好,期望最高的中间剂量1mg连安慰剂都不如, 这样排列出来的数据真的是什么想法都没了,P值也真是够低,从侧面说明读活检片子的一致性很难维持。

看完这个结果,我们得想想这主要是因为是药不行,还是试验设计不行。

首先产品本身是有局限的,做为一个每天一针的注射产品,还有LDL升高的安全性问题,也只有展示出在短时间内能起效,还得加上出对纤维化有改善(和临床预后高度相关)才能在未来有一席之地。

其次,试验设计上,如果再拉长一些,入组病人再多一些,可能可以达到主要终点。但是那样做出来的结果,跟几个FGF21大分子比,估计就货比货想扔了。

如果说试验设计方面的问题,倒是确实有,就是前期的二期试验做了一堆,做了好几年,各种分不同的cohort和给药时间,但是就是不弄个正经的对照组,也算是给这次的失败埋下了伏笔。
 
NASH update (May 24th): FGF19 Aldafermin Ph2b ALPINE2/3 data

NASH resolution倒是在高剂量组做出来了,但是P值也不好看。把纤维化改善和NASH resolution叠在一起,安慰剂作用是被最小化了,但被纤维化改善数据拖后腿,估计也没看到统计学差异(图上没标P值,就姑且认为是大于0.05)。纤维化改善和NASH resolution不一致,能不能说是被活检坑了?

公允的说,只要试验里有对照组,就不能把全部的脏水都泼给活检,但是这个结果肯定会被业内的KOL和其他企业拿出来作为证据说活检不靠谱,然后给FDA施压说应该和工业界一起推进把活检从临床试验中拿掉。
 
NASH update (May 24th): FGF19 Aldafermin Ph2b ALPINE2/3 data

脂肪评估指标PDFF,肝脏损伤评估指标ALT AST,纤维化评估指标Pro-C3都看到了统计学显著,但没有活检数据做大腿,这些NIT数据目前还都没什么说服力。我们可以说活检数据不好是因为活检本身的问题(取样偏差,主观读片子等等),但也不能拿这些NIT数据来做药效的主要依据。这么漂亮的NIT数据,跟扶不上墙的活检数据放在一起,是不是坑了NIT的未来?

这还真的不好说,不同的NIT跟不同的靶点相关性强弱可能会有不同。FGF19这个靶点,主要作用不是来源于于解决脂肪堆积,而是通过调节胆汁酸的代谢来解决纤维化,所以PDFF在这里相关性就没那么强,ALT AST是泛泛的肝功能指标,说明不了太多问题。倒是专门看纤维化的Pro-C3有点被摆了一道,不过明年Madrigal的resmetirom三期才是更有力的数据。
 
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安全性没什么大问题,除了之前都看到的LDL升高的问题。

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NGM说F2-F3 NASH就不往下做了,目前在进行的F4还会继续。F4是代偿性肝硬化,可以说和NASH是个相关但不同的疾病。理论上F4的试验还可以扳回一局,但是看这个F2-3里这么弱的纤维化逆转作用,估计戏也不太大。

哪怕是ALPINE4能做出来,后续的临床研发计划也有点尴尬,这个Ph2b试验可能大小上不能被算成是关键性试验(pivatol study)。

NDA一般都需要两个关键性试验,平行开两个肝硬化的Ph3有点不太现实。
 
这此Aldafermin的数据,对NASH整个的landscape理应是有一些负面影响的。但是看看其他NASH企业的股价,除了89Bio跌了15%,其他都没啥变化也侧面说明了大家从一开始就没把FGF19跟其他的产品放在一起比,本来只是指望着aldafermin成为一个强力降纤维化的,偏向于治疗肝硬化的,短期使用的注射产品;也没指望着能和FGF21抢市场。

倒是89bio的FGF21,可能是因为还没有活检数据(今年年底出来),药效也没Akero的那么强(可能也对纤维化的作用有限),所以股价跟着拉垮了。

这次数据出来,NASH大分子领域就更明朗了,大家就看FGF21和GLP1就行了。
 
今年NASH领域目前出来的两个试验数据,AKRO在肝硬化患者中是好的,NGM在F2-3NASH患者中功亏一篑。下个月还有ENTA的EDP-305 Ph2b,以及TERN的TERN-101 Ph2a,都是小分子FXR。
 
咱们都准备好小板凳,出了新数据咱们再聊。


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END

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公允的说,只要试验里有对照组,就不能把全部的脏水都泼给活检,但是这个结果肯定会被业内的KOL和其他企业拿出来作为证据说活检不靠谱,然后给FDA施压说应该和工业界一起推进把活检从临床试验中拿掉。
 
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