NASH update (May 24th): FGF19 Aldafermin Ph2b ALPINE2/3 data

今天刚出来的新闻， webcast和片子：https://ir.ngmbio.com/events-presentations

纤维化改善的主要终点没有达到，NASH resolution的次要终点达到了，但是只有3mg高剂量，还有几个NIT的次要终点也都达到了，包括1mg和3mg剂量。

试验设计只有24周（一般NASH Ph2b都48周或以上，尤其是口服制剂），每组的患者也只有40几个，想做出来统计学差异，对数据区别度的要求蛮高。

高剂量是有差异，但是低剂量反而最好，期望最高的中间剂量1mg连安慰剂都不如，这样排列出来的数据真的是什么想法都没了，P值也真是够低，从侧面说明读活检片子的一致性很难维持。

看完这个结果，我们得想想这主要是因为是药不行，还是试验设计不行。

首先产品本身是有局限的，做为一个每天一针的注射产品，还有LDL升高的安全性问题，也只有展示出在短时间内能起效，还得加上出对纤维化有改善（和临床预后高度相关）才能在未来有一席之地。

其次，试验设计上，如果再拉长一些，入组病人再多一些，可能可以达到主要终点。但是那样做出来的结果，跟几个FGF21大分子比，估计就货比货想扔了。

如果说试验设计方面的问题，倒是确实有，就是前期的二期试验做了一堆，做了好几年，各种分不同的cohort和给药时间，但是就是不弄个正经的对照组，也算是给这次的失败埋下了伏笔。

NASH resolution倒是在高剂量组做出来了，但是P值也不好看。把纤维化改善和NASH resolution叠在一起，安慰剂作用是被最小化了，但被纤维化改善数据拖后腿，估计也没看到统计学差异（图上没标P值，就姑且认为是大于0.05）。纤维化改善和NASH resolution不一致，能不能说是被活检坑了？

公允的说，只要试验里有对照组，就不能把全部的脏水都泼给活检，但是这个结果肯定会被业内的KOL和其他企业拿出来作为证据说活检不靠谱，然后给FDA施压说应该和工业界一起推进把活检从临床试验中拿掉。

脂肪评估指标PDFF，肝脏损伤评估指标ALT AST，纤维化评估指标Pro-C3都看到了统计学显著，但没有活检数据做大腿，这些NIT数据目前还都没什么说服力。我们可以说活检数据不好是因为活检本身的问题（取样偏差，主观读片子等等），但也不能拿这些NIT数据来做药效的主要依据。这么漂亮的NIT数据，跟扶不上墙的活检数据放在一起，是不是坑了NIT的未来？

这还真的不好说，不同的NIT跟不同的靶点相关性强弱可能会有不同。FGF19这个靶点，主要作用不是来源于于解决脂肪堆积，而是通过调节胆汁酸的代谢来解决纤维化，所以PDFF在这里相关性就没那么强，ALT AST是泛泛的肝功能指标，说明不了太多问题。倒是专门看纤维化的Pro-C3有点被摆了一道，不过明年Madrigal的resmetirom三期才是更有力的数据。

安全性没什么大问题，除了之前都看到的LDL升高的问题。

NGM说F2-F3 NASH就不往下做了，目前在进行的F4还会继续。F4是代偿性肝硬化，可以说和NASH是个相关但不同的疾病。理论上F4的试验还可以扳回一局，但是看这个F2-3里这么弱的纤维化逆转作用，估计戏也不太大。

哪怕是ALPINE4能做出来，后续的临床研发计划也有点尴尬，这个Ph2b试验可能大小上不能被算成是关键性试验（pivatol study）。

NDA一般都需要两个关键性试验，平行开两个肝硬化的Ph3有点不太现实。

这此Aldafermin的数据，对NASH整个的landscape理应是有一些负面影响的。但是看看其他NASH企业的股价，除了89Bio跌了15%，其他都没啥变化也侧面说明了大家从一开始就没把FGF19跟其他的产品放在一起比，本来只是指望着aldafermin成为一个强力降纤维化的，偏向于治疗肝硬化的，短期使用的注射产品；也没指望着能和FGF21抢市场。

倒是89bio的FGF21，可能是因为还没有活检数据（今年年底出来），药效也没Akero的那么强（可能也对纤维化的作用有限），所以股价跟着拉垮了。

这次数据出来，NASH大分子领域就更明朗了，大家就看FGF21和GLP1就行了。

今年NASH领域目前出来的两个试验数据，AKRO在肝硬化患者中是好的，NGM在F2-3NASH患者中功亏一篑。下个月还有ENTA的EDP-305 Ph2b，以及TERN的TERN-101 Ph2a，都是小分子FXR。

咱们都准备好小板凳，出了新数据咱们再聊。