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药物开发中杂质鉴定与结构解析的案例研究 | 博腾·药时代直播间

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临床数据积极

2024年6月，礼来公布了一项替尔泊肽治疗MASH患者的II期SYNERGY-NASH研究的详细结果。该研究纳入190例活检证实为MASH的受试者（伴或不伴有2型糖尿病），伴2期或3期纤维化。

有效性估计目标显示，替尔泊肽5mg、10mg和15mg组分别有51.85%、62.8%和73.3%的受试者在52周治疗后，肝脏组织学上达到了MASH完全缓解且纤维化程度未恶化，而安慰剂组这一比例为13.2%，达到了研究的主要终点。该数据在2024年欧洲肝病研究学会年会（EASL）上公布，并同时发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

在次要终点中，有效性估计目标显示，替尔泊肽5mg、10mg和15mg组中，分别有59.1%、53.3%和54.2%的受试者实现≥1阶段肝脏纤维化程度的改善，且未发生MASH程度恶化，而安慰剂组这一比例为32.8%。其他次要终点显示，替尔泊肽与体重改善、肝脏损伤血液标志物以及肝脏脂肪、炎症和纤维化的生物标志物的改善相关。所有剂量组均显示了对肝脏纤维化具有临床意义的治疗有效性。

MASH药物研发进入“快车道”

MASH是一种严重且呈进展性的代谢性肝病，若不加以有效控制，可进一步发展为肝硬化甚至肝癌。据统计，全球MASH患者数已超过2.5亿，其中美国约2200万人受其影响。长期以来，该疾病缺乏特效药物，患者主要依赖生活方式干预及部分尚未获批的药物进行管理。

近年来，MASH药物研发进入快速发展阶段，靶点研究从传统的单一代谢通路拓展至多机制协同调控，覆盖代谢调节、炎症抑制和纤维化改善等多个病理环节。其中，甲状腺激素受体β（THR-β）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）靶点已有药物获批上市。

全球首款MASH新药是Madrigal公司开发的Rezdiffra，于2024年3月获FDA上市。作为一款THR-β选择性激动剂，它通过增加线粒体生物合成来增强肝细胞处理脂肪的能力，从而减少肝脏脂肪堆积。上市仅五个完整季度，Rezdiffra销售额就已超过 10 亿美元。

随后在2025年8月，诺和诺德的重磅疗法Wegovy（2.4 mg司美格鲁肽）也获得FDA的加速批准，成为首个获批用于治疗MASH的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）疗法。加速批准基于ESSENCE试验的第一部分结果，该研究显示司美格鲁肽能显著改善肝纤维化且不加重脂肪性肝炎，同时在改善脂肪性肝炎方面也优于安慰剂，且未伴随肝纤维化进展。

除此之外，其他作用机制如FXR激动剂、DGAT2抑制剂、FGF21类似物等也在积极推进中。

FXR激动剂可通过调节胆汁酸代谢和改善胰岛素敏感性发挥作用，但因其副作用在一定程度上限制了临床应用。例如奥贝胆酸曾因副作用问题终止开发，后续药物如FXR314等仍处于临床试验阶段。

DGAT2抑制剂通过抑制二酰基甘油酰基转移酶2，降低肝脏甘油三酯合成，直接改善肝脏脂肪变性。例如反义寡核苷酸药物ION224在其IIb期研究中，使60%高剂量组患者肝脏健康状况显著改善，且疗效与体重变化无关，为尤其非肥胖型MASH患者提供了新思路。

FGF21类似物在2025年成为行业关注焦点，多家大型药企通过并购布局该领域：葛兰素史克于7月收购波士顿制药，获得efimosfermin alfa；罗氏于9月收购89bio，获得其Pegozafermin；诺和诺德于10月以52亿美元将Akero Therapeutics及其III期核心产品Efruxifermin（EFX）收入囊中。这些FGF21靶向药物均主要针对中重度肝纤维化及肝硬化患者，旨在满足该群体迫切的治疗需求。

本篇文章来源于微信公众号: 药时代