寻找减肥药的下一个热点，普罗思特口服小分子Apelin 受体激动剂亮相ADA年会

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GLP-1RA（GLP-1受体激动剂）类药物得益于巨大的代谢和减肥市场需求，全球销售额逐步增加。但是GLP-1RA不仅会减少脂肪，也会伴随25-40%的肌肉流失，尤其是50岁以上中老年人本身存在着年龄逐步升高引起的肌肉减少，使用GLP-1RA将会进一步增加肌肉流失的风险。因此下一代减肥疗法聚焦通过联合作用机制的探索，寻求更优疗效，同时维持肌肉含量，改善身体成分，提高基础代谢，达成持续的体重管理等。

Apelin（爱帕琳肽）是一种运动后释放分泌的多肽，可以通过与位于骨骼肌、脂肪组织、心脏、中枢神经系统等组织上的受体(APJ)发生相互作用，从而调节机体能量代谢、增加能量消耗、促进肌肉再生以及改善胰岛素敏感性等。大数据发现，Apelin水平随着年龄增加而减少。Apelin激动剂是一类能与APJ特异性结合的分子，具有治疗代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）、心血管疾病（如心力衰竭）和衰老相关疾病的潜力。BioAge Labs公司从Amgen引进了口服小分子APJ激动剂azelaprag(BGE-105)，该化合物此前主要开发适应症为心衰，多项临床1期数据证实具有优异PK性质和安全性。而BioAge主推肌肉减少相关适应症，其开展的1b期临床试验结果显示，在65岁以上健康老年人中，该药物可以显著降低卧床导致的肌肉流失，促进肌肉代谢。而临床前数据显示，BGE-105可以显著增加GLP-1RA类药物的减重效应。

Apelin

在本月20-23日在美国芝加哥召开的第85届美国糖尿病协会ADA年会上，初创公司普罗思特生物科技有限公司（Prospect Therapeutics）以墙报形式报道了一种强效的口服APJ小分子激动剂PSTC1201的临床前数据，显示出best-in-class的潜质。在肥胖小鼠模型中，将不同剂量的PSTC1201与GLP-1RA司美格鲁肽(semaglutide)联合使用三周后，发现体重呈现剂量相关性降低，在最高剂量PSTC1201与司美格鲁肽联用组，体重相对基线降低38.3%（对照组相对基线增加8.0%），接近于司美格鲁肽单药治疗组（相对基线降低10.5%）的四倍，并使体重恢复到正常瘦对照小鼠的水平。此外，这种组合会明显改善身体成分，包括显著降低全身脂肪比例，增加全身瘦体重比例等。同时会使肌肉功能恢复到正常瘦对照小鼠的水平。PSTC1201与司美格鲁肽联用还会进一步改善胰岛素敏感性等。重要的是，上述效应均显著优于同等剂量BGE-105与司美格鲁肽联用组。另外，当PSTC1201与GLP-1R/GIP受体激动剂替尔泊肽(tirzepatide)或口服GLP-1R受体激动剂orforglipron(LY3502970)联合使用时，也观察到相似的结果。该报道表明口服APJ激动剂PSTC1201可以大幅提高GLP-1RA类药物的减肥效果，具有降低GLP-1RA类药物使用剂量和相关胃肠道副作用的潜力，同时带来额外获益，有助于实现“高质量减重”。该项目预计2026年1月份递交IND申请。这项工作在本次ADA年会上引起了多家跨国药企和生物技术公司的关注。

本次ADA会议上，在减脂增肌领域，礼来也公布了靶向ActRII单抗Bimagrumab静脉注射联合司美格鲁肽治疗肥胖的2b期临床数据，展现了有效性，迎来初步POC。但在安全性方面，高剂量联用组出现比较明显副作用包括肌肉痉挛(63.6%)、腹泻(49.1%)、痤疮(52.7%)等，均明显高于司美格鲁肽单药组。ALT和脂肪酶早期也表现出暂时性的升高。较明显的安全性问题和静脉注射给药方式应会限制慢性疾病管理中的长期使用。另一跨国药企诺和诺德在本次ADA会议上，也公布了CagriSema（胰淀素受体/降钙素受体双激动剂卡格列肽和司美格鲁肽皮下注射复方）的临床详细数据。给药68周，体重相对基线可以降低22.7%。不过身体成分分析显示瘦体重减少占比33%，与司美格鲁肽报道临床数据接近，未能支持胰淀素(amylin)能带来更高质量体重减轻的假设。