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可以召唤DC的T淋巴细胞——一加一大于二的选择

 

可以召唤DC的T淋巴细胞——一加一大于二的选择

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可以召唤DC的T淋巴细胞——一加一大于二的选择

本文作者:细胞中心白泽
转载自:上海细胞治疗工程技术研究中心
药时代获得授权转载。
 
肿瘤的免疫治疗正逐渐兴起,除了我们相对熟悉的PD-1/PD-L1类免疫检查点抑制剂,免疫细胞治疗也正在逐步走上肿瘤治疗的舞台。
 
目前肿瘤免疫细胞治疗中,TCR-TCAR-T占比最多。两种治疗方式都是通过过继性细胞回输治疗,即采集患者外周血中的T细胞、体外培养改造、最终回输入患者体内。这些经过改造的T细胞,可以特异性的识别并结合肿瘤表面抗原,进而对其执行准确的杀伤,但两者的识别方式还是略有不同的。
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TCR-T与CAR-T治疗示意图
 
TCR-T(T细胞受体嵌合-T细胞)是对T细胞原有的TCR(T细胞受体)进行改造,达到对肿瘤细胞的定向消除。TCR可以识别细胞表面的抗原肽-MHC-1(主要组织相容性抗原-1)复合物,从而判断其是否为需要清除的“目标”,而通过对TCR识别的“触手”稍加“修理”,我们可以获得“特别关照”某类肿瘤细胞的T细胞——即TCR-T。
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图为TCR结构:TCR由α和β两条肽链组成,每条肽链都有可变区、恒定区、铰链区、跨膜区、胞质区几个部分。其中可变区(VH)是抗原识别的主要部位
CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)对T细胞的改造,相比于TCR-T要更为复杂。TCR是T细胞表面原有的识别受体,而CAR则是通过基因改造,表达在T细胞表面的人造抗原识别受体,这使得CAR-T可以突破MHC-I的限制,直接对肿瘤表面抗原进行识别,特异性杀伤能力更加的“老辣”,并在血液肿瘤治疗的领域取得了不俗的成绩。目前,已有两款自体CAR-T产品经FDA批准上市,分别是Novartis的Kymriah和Gilead的Yescarta
 
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图中左一为TCR,其后分别为四代的CAR-T结构示意,主要可分为抗原结合区、铰链区、信号传导区几部分
不过尽管过继性细胞治疗在肿瘤领域取得了一定的突破,但仍不乏重重挑战,如这些回输的免疫细胞在肿瘤组织中浸润率低、肿瘤免疫抑制性的微环境、以及抗原的异质性等等。
 
为了突破这些瓶颈,人们提出了很多办法,其中不乏改善肿瘤内源性免疫以提高抗肿瘤活性的方法,例如经过对免疫细胞进行改造,使其表达分泌抗肿瘤相关的细胞因子,从而增强肿瘤的内源性免疫。
 
通常,这类细胞因子大多是PD-1/PD-L1抗体类的免疫抑制剂,通过解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制来恢复免疫;或是IL-12类免疫因子,可以促进T细胞的增殖及分化强化免疫。而近期的一项研究则独辟蹊径的从DC细胞着手,来驱动免疫系统向实体瘤进攻。
 
可以召唤DC的T淋巴细胞——一加一大于二的选择文章发表在《Nature》子刊(《Nature immunology》
 
研究人员对T细胞进行了改造,使其可以分泌一种DC(树突状细胞)生长因子——FIT3L(Fms-like tyrosine kinase 3 ligand)。
 
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图为T细胞改造的过程
作为特异性免疫细胞的一种,T细胞需要抗原提呈细胞来激活,而DC就是一种专职的抗原提呈细胞,它可以吞噬掉那些有威胁的“异己”,并将其抗原表达在自己的细胞表面,提呈给T细胞。而T细胞在接受到这些抗原信息后,会开始增殖、分化出针对携带这些抗原“异己”的进行特异清除的效应T细胞。
 
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图为分泌FIT3L的T细胞对肿瘤生长的抑制
而这些携带FIT3L基因的的T细胞在进入肿瘤组织后,会分泌出FIT3L来扩增肿瘤内DC细胞的数量,这些D被增殖激活的同时,也会进一步的将肿瘤表面抗原扩散,反向激活更多的T细胞来清理肿瘤组织。此外,这种方式与免疫激动剂和4-1BB抗体同时使用时,抗肿瘤的效果会进一步被放大。这项实验的成果也为细胞的过继性治疗提供了一个新的思路。
 

参考文献:

Junyun Lai. Adoptive cellular therapy with T cells expressing the dendritic cell growth factor Flt3L drives epitope spreading and antitumor immunity. DOI:10.1038/s41590-020-0676-7

 

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